[发明专利]一种N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法,属于化学合成领域。  

背景技术

N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的应用非常广泛,作为多种药物的中间体。它可以作为具有治疗糖尿病,高血压,胰岛素抗性,痴呆,精神分裂症药效功能的三唑衍生物的中间体,也可以作为一种能够治疗遗传性免疫缺陷,自身免疫性疾病以及造血功能障碍的苯并咪唑类似物。也可以用于合成能够治疗秃发,促进头发生长的苯并咪唑衍生物的中间体。

2010年世界专利WO 2010001946(A1)中提及到了一种化合物N-乙基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法，该合成方法中，用到了有机碱作为催化剂，反应产率较低，仅为65%，其合成过程的反应方程式如下所示：

2011年美国化学会杂志（J. Med. Chem. 2011, 54, 1126–1139）对蛋白激酶抑制剂AKT类似物报到中提及了一种化合物N-苯基-4-苯基氨基-3-硝基苯甲酰胺的合成方法，其合成过程反应的方程式如下：

2012年世界专利WO 2012102937(A2)中提及到了一种化合物N-苯基-4-乙基氨基-3-硝基苯甲酰胺的合成方法，其合成过程反应的方程式如下：

上述的美国化学会杂志与2012年专利中也用到碱性化合物作催化剂，但同时使用了HOBT，CDI这些缩合试剂，其产率相对提高了，但反应成本增加了。

综上所述，现有的N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法主要存在产率低（第一篇文献只有65%，另外两篇文献没提），路线成本高（使用氟化物，有机碱催化剂，及HOBT/CDI缩合试剂），操作不够简单(HOBT，CDI的使用，使反应条件苛刻）等缺点。

发明内容

本发明目的在于为了解决上述的N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法中存在的原料价格昂贵、工艺设备要求高、生产耗时长、产率低等技术问题而提供一种原料成本较低、设备要求不高、合成过程简单、操作简便、最终产率高达95%以上的N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法。

本发明的技术方案

一种N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法，即首先，将4-氯-3-硝基苯甲酸与甲胺反应生成4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸；然后，4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸与氯化亚砜进行酰氯化反应生成4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酰氯；最后，4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰氯与甲胺进行反应即得到N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺。

上述的一种N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成方法，其合成过程的具体步骤如下：

（1）、4-氯-3-硝基苯甲酸与甲胺反应生成4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸

在圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基苯甲酸，后加入质量百分比浓度为25%的甲胺水溶液，在磁力搅拌条件下油浴升温至回流,反应3-5h，所得的反应液冷却15℃，用乙酸调节pH值到3，得黄色4-甲基氨基-3-R取代苯甲酸；

上述的甲胺水溶液中甲胺与4-氯-3-硝基苯甲酸的量，按摩尔比计算，即甲胺：4-氯-3-硝基苯甲酸为3.5～5：1；

（2）、4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸与氯化亚砜反应生成4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰氯

在室温条件下，在圆底烧瓶中加入4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸，用二氯甲烷溶解，滴加N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，用恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜，滴加过程控制滴加速率为0.1mL/s，滴加完毕后，转入油浴，升温至回流，反应4h，减压除去溶剂，得黄色粉末状固体为4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰氯； 

上述所用的4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷和氯化亚砜的加入量按4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸：二氯甲烷：氯化亚砜为1mol:1.8L:0.2L的比例计算;

（3）、4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰氯与甲胺反应得到N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺

在圆底烧瓶中加入4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰氯，用二氯甲烷溶解，常温下，用恒压滴液漏斗将质量百分比浓度为25%的甲胺的水溶液控制滴加速率为0.1mL/s滴加到烧瓶里面，反应0.5h，用水洗涤，分离有机相，减压除去溶剂，得黄色固体即为N-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺；