[发明专利]一种抗结核的噻吩吡啶衍生物

说明书

本发明涉及一种抗结核的噻吩吡啶衍生物，为式I化合物或药学上可接受的盐，R1‑R5如本文定义，该化合物具有抗结核杆菌活性。还包括含有式I化合物的药物组合物以及治疗结核病的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含喹啉噻吩的衍生物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或其N-氧化物以及含有上述化合物的药用组合物以及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。

背景技术

在全球传染病统计中，结核病是仅次于艾滋病的第二致死传染病。尽管目前临床应用的抗结核治疗药物众多，但一线抗结核药物仍为应用了数十年的异烟肼、利福平（利福霉素类）、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。这些药物在结核病治疗中存在明显的不足：（1）耐药性严重，而且导致出现了多药耐药，甚至广泛耐药性结核菌株；（2）治疗周期太长，最少都需要规律服药半年以上，患者难以坚持，也促进了耐药性的产生；（3）有肝药酶抑制或诱导作用，容易导致联合用药时产生相互作用，因此常不能与抗病毒药（艾滋病患者）联合用药；（4）副作用较多，导致患者难以坚持用药。

由于现有治疗药物的长期应用，以及患者的不规律用药，导致患者体内的结核杆菌对现有治疗药物产生明显的耐药性，甚至出现了对多种一线抗结核药物耐药的多药耐药结核和对所有抗结核药物耐药的广泛耐药结核。这些耐药结核患者不但因无有效药物治疗而病死率高，而且可以传染给其他人，造成耐药性结核菌的流行。耐药结核病的发生与流行，使结核病重新成为不治之症。据WHO有关人士称，今后10年内肺结核患者将增至3,000万人以上，使用现有的药物只能减少1,500万人的死亡，另一半人的生命则完全取决于能否开发出抗结核的新药。因此，寻找新的结核药物作用靶点，开发新型抗结核药物已迫在眉睫。

在当前在研的抗结核药物中，ATP合成酶抑制剂是最受瞩目的一类全新作用机制的抗结核药物。强生公司（WO2004011436A1）公开了一类二芳基喹啉类衍生物，化学结构如下，

如贝他喹啉（TMC207）具有较好的抗结核杆菌活性，但由于该化合物目前也只能与其它抗结核药联合用药治疗结核病，因此，还有必要开发活性更强，安全性更高的抗结核化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供的一种式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物属于噻吩吡啶衍生物，具有较强的抗结核杆菌作用。

一方面，在一实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受盐或溶剂合物，

其中，

R₁表示氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、氰基、氨基或硝基；

R₂为含0-4个碳原子的低级直链或支链烷烃；

R₃表示未取代或被一个或多个各自独立的取代基取代的苯基、萘基和杂环基，所述取代选自下列基团：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基和氨基；

R₄、R₅ 为两个各自独立的基团时，分别选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；

当R₃和R₄ 为连在一起的基团时，为选自能与氮原子形成饱和或不饱和的含1-4个杂原子的4-7元环的基团。

在一具体实施方案中，本发明的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

其中，

R1表示氢、卤素、氰基、烷氧基和烷基；

R₂为甲基、乙基或丙基