[发明专利]一种羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法

说明书

技术领域:

本发明属于纳米材料制备技术领域，涉及一种纳米材料的制备工艺，特别是一种pH值响应的羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法。

背景技术：

羟基喜树碱(HCPT)是一种非离子型水难溶性抗癌药物，抗癌活性强，但毒副作用也大，研制靶向释放剂型对其临床应用具有重要意义。另外，HCPT分子具生物活性的内酯结构不稳定，在碱性条件下易转化成无活性的羧酸盐结构，这是一个在剂型研究中应解决的问题。

类水滑石(HTlc)又称层状双氢氧化物(LDHs)，是一类无机层状材料，层板带结构正电荷，层间存在可交换的阴离子。类水滑石层间可作为分子容器，药物分子插入其间形成纳米杂化物(简称药物-HTlc纳米杂化物)，由于空间位阻作用和药物分子与层板间的相互作用而具有良好的药物缓释效果，因而被认为是极具应用前景的药物缓释新剂型，作为一类新型载体，近十年来在药物剂型领域中的应用备受关注。

药物-HTlc纳米杂化物制备的常用方法有共沉淀法、离子交换法和结构重建法等，但这些传统方法适合于阴离子型水溶性药物，而对非离子型水难溶性(疏水性)药物难以实现插层负载。为此，提出了二次插层法和药物修饰-离子交换法等，可实现疏水性药物的有效插层负载，但载药量低。另外，共沉淀法制备的类水滑石为片状，与药物作用后易于聚集成无规则的形状的大颗粒，导致其分散性较差，应用受到限制。

随着类水滑石纳米片制备方法研究的深入，利用超薄纳米片作为结构单元，像搭积木一样构筑所需形貌的纳米材料越来越成为可能。相比于传统的药物插层类水滑石的方法，剥离-共组装法具有制备方法简单，实验条件温和、载药量高等特点，这无疑将成为制备药物-类水滑石杂化物更为重要的方法。因此先将类水滑石剥离成超薄纳米片，再与药物分子共组装形成纳米杂化物，因避免了插层阻力和可充分利用类水滑石的内空间，可实现疏水性药物的高载药量，但在剥离类水滑石时使用毒性较大的甲酰胺做介质，实际应用受到限制(Wu X.W.,Wang S.,Du N.,et al,Facile synthesis of deoxycholate intercalated layered double hydroxide nanohybrids via a coassembly process,J.Solid State Chem.,2013,203:181-186.)。

为了解决此问题，本课题组成功研制了利用T形微反应器，在水介质中无任何有机物添加条件下，通过一步共沉淀法制备超薄类水滑石纳米片的技术(侯万国，庞秀江，孙美玉，一种均分散类水滑石纳米单片的制备方法，中国发明专利，专利号：ZL201210556149.9)。所制备的纳米片由1～2层类水镁石层片组成，表面洁净(无有机物负载)，可用作构筑类水滑石基功能材料的组装基元，与药物通过共组装可制备无污染的药物-HTlc杂化物。

虽然现阶段所报道的药物插入类水滑石层间后形成的药物-类水滑石杂化物在药物输送过程中具有一定的缓释性能，但药物在到达病变部位之前已释放一部分，导致抗癌药物的毒副作用无可避免并且减弱了药物对病变部位的作用。所以，需要开发药物在血液中循环时基本不释放，在到达肿瘤组织细胞内快速释放的载药系统。由于癌细胞内为酸性环境，而类水滑石能够在酸性环境中分解，所以，制备pH值响应的羟基喜树碱-类水滑石纳米杂化物有利于降低羟基喜树碱的毒副作用、提高药物的利用率。而在现有的类水滑石作为药物载体的研究中，类似“刺激-响应”式的药物-HTlc纳米杂化物尚未见报道。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求设计提供一种在人体的癌细胞酸性环境下能够产生pH值响应的羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法。本发明方法先利用微通道反应器通过共沉淀法制备超薄类水滑石纳米片，然后与包裹有药物的表面活性剂进行组装，得到将药物包裹在内部的杂化物，为制备“刺激-响应”型类水滑石载药系统提供一种有效的方法。

为了实现上述目的，本发明方法具体工艺步骤为：