[发明专利]1-羟基-2-(咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基)乙烷-1,1-双膦酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-羟基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸的制备方法。 

背景技术

米诺磷酸(minodronate)，化学名1-羟基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，由日本山之内公司研究开发的新型杂环双磷酸类化合物，用于治疗由骨质疏松和肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收的活性是现有产品如英卡磷酸二钠、阿仑膦酸钠和帕米磷酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品疗效好副作用低，现已确定为有效的抗骨质疏松药物。 

米诺磷酸的制备方法分别在ep0354806(公开日：1990-02-14)中有过报道，结构为： 

Ep0354806(公开日：1990-02-14)公开了其制备方法：但是此专利中未公开其原料来源，而且其收率较低。 

中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194及文献J.Med.Chem.，1969，12(1)：122-126公开的制备方法如下： 

以咪唑并(1，2-a)吡啶为起始原料，与低聚甲醛和二甲氨盐酸盐反应得3-((N，N-二甲氨基)甲基)咪唑并(1，2-a)吡啶，与卤代烷反应形成季铵盐，经氰基取代后直接在碱性条件下水解，再与三氯化磷和亚磷酸在适当的溶剂反应得目标产物。此方法涉及剧毒氰化物，反应步骤繁琐不宜工业化生产。 

中国专利CN101531681(公开日：2009-09-16)公开的制备方法，如下所示： 

此方法中，步骤较短较之以前的方法有了明显的改进，但是制备4-氧代丁酸乙酯时，虽然避免了使用危险的四氢锂铝的使用，但是反应温度为-80℃，不易达到，提高了非原料成本且反应要求无水无氧难于控制，不适合大规模的工业化生产。 

中国CN102020676A(公开日：2011-04-20)公开了另一种新的制备方法，如下所示： 

此方法为参照J.Med.Chem.2004，47，3934-3937所做出的工艺改进，为此药物的合成找到了一个新的思路，有很大的借鉴性。但是此方法中所涉及到的原料不易得到，这无疑升高了生产的成本。 

发明内容

鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的主要目的在于解决现有技术的缺陷，本发明提供一种高收率、低成本、反应温度可控性强且适合工业化生产的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸的制备方法。 

本发明提供了一种1-羟基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸的制备方法，包括由化合物(2)通过钯催化剂催化加氢得到化合物(3)，所述化合物(3)与溴素反应制备得到化合物(4)，由所述化合物(4)与2-氨基吡啶缩合得到化合物(5)，所述化合物(5)经过水解得到化合物(6)，所述化合物(6)与三氯化磷和亚磷酸反应得到终产物(1)米诺磷酸。 

可选的，所述化合物(2)为甲酯、乙酯、丙酯或叔丁酯形式酯中的一种或多种。 

可选的，所述化合物(2)通过钯催化剂催化加氢得到化合物(3)的过程中，所述钯催化剂为钯碳、钯硫酸钡或钯碳酸钙中的一种或多种，其加入量的质量百分比为1％-15％。 

可选的，所述钯催化剂为钯碳，所述钯催化剂的加入量的质量百分比为5％。 

可选的，所述化合物(2)通过钯催化剂催化加氢得到化合物(3)的过程中，需要添加钯抑制剂A和第一溶剂，所述钯抑制剂A为2，6-二甲基吡啶，喹啉，硫脲、喹啉-S中的一种或多种，其加入量为底物的0.1-1.5eq，反应温度为0～50℃，所述第一溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、正己烷、环己烷或四氢呋喃中的一种或多种，所述加氢的压力为1atm-10atm。 

可选的，所述化合物(3)与溴素反应制备得到化合物(4)的过程中需要添加第二溶 剂和碱，所述溴素与底物的质量百分比为1∶0.8～1∶1.5，所用第二溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲基叔丁基醚中的一种或多种，反应温度为0～35℃，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙中的一种或多种，反应温度为0～35℃。 

可选的，所述化合物(3)与溴素反应制备得到化合物(4)的过程中，所述溴素与底物的质量百分比为1∶0.95，所述第二溶剂为乙醚，所述碱为碳酸钙和碳酸氢钠。