[发明专利]一种药物中间体的制备和分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种重要药物中间体化合物1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊基-3-)-4-(4-(4- (4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)酮的制备方法技术领域。

背景技术

泊沙康唑(Posaconazole)化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5- (1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟 基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，主要用于预防和治疗侵袭性真菌感染、耐药或其他药物无效 的侵袭性真菌感染，其化合物结构如下所示：

泊沙康唑又名“Noxafil”，由Schering-Plough(现属Merck)研发，2006年在美国上 市其口服混悬剂，2013年经SFDA批准进入中国市场，是一种新型三唑类抗真菌药物，具有 代谢稳定、毒性低、活性高、耐受性好等优点，具有良好的市场前景。

目前，泊沙康唑的合成主要有以下两种方法：第一种方法是分别合成各含有两个手性中 心的中间体I(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊基-3-)-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-1H-1,2,4- 三氮唑-5(4H)酮)和IV，再将两部分片段拼接得到最终的泊沙康唑；第二种方法是由起始 原料先合成中间体IV，随后接入氨基哌嗪结构片段，最后合成尾部三唑酮环部分结构。根据 路线的可行性考虑，第二种方法将带有两个手性中心的高级中间体片段IV先接入后再合成三 唑酮环，合成过程中可能产生很多的工艺杂质，消耗大量的手性中间体IV，造成工艺成本提 高，因此，第一类方法更具可行性，也被大量的研究和报道。

美国专利US56255064A中报道了原研公司以O-烷基保护的氨基哌嗪类化合物为原料依次 经过氨基的保护、肼解、脱水环合、脱保护基等反应得到目标产物I。该方法涉及到多步反 应及后处理，过程中使用到一些不适合工业应用的试剂，而实验证明烷基的脱保护通常收率 较低，且反应不完全，因此，利用该方法合成目标产物效率较低，成本较高。

国际专利申请WO9633178A中原研公司介绍了一种以氨基哌嗪苯酚类化合物为原料，通过 改用硅保护基对羟基进行保护，之后在肼解和脱水环合的过程中同时脱去硅保护基，通过3 步反应得到中间体I，但经过实验证实，在硅保护基引入的过程中会产生其他杂质影响后续 反应，反应的过程依然比较复杂，需要多步分离和纯化。

印度IndswiftLab公司在国际专利申请WO2009141837中开发了用酰基保护的氨基或硝 基哌嗪化合物来合成中间体I的方法，专利介绍该路线采用通过酰基保护的中间体来进行肼 解和环合，由于中间体有更好的溶解性，且酰基比烷基更容易脱去，所以反应的收率更高； 然而，通过具体实验发现，酰基保护的化合物中间体溶解性依然较差，而且酰基的引入和脱 去过程中不仅增加了反应步骤，而且有部分工艺杂质产生，纯化困难，影响目标产物的纯度 和收率，不适合工业化应用。

印度MSNLab在国际专利申请WO2013042138中报道了直接采用不保护的氨基哌嗪苯酚类 化合物为原料来合成中间体I，减少了羟基的保护和脱保护，利用两步反应便得到了中间体I， 大大缩短了工艺周期，然而在肼解和脱水环合的过程中，反应的收率较低，不能满足大规模 生产的要求，有待于进一步优化。

泊沙康唑的注射剂和口服缓释片剂已经于2013年和2014年相继在美国上市，欧洲和中 国的临床研究也已经开展，可以预期随着两种剂型在世界范围内的广泛上市，对泊沙康唑原 料药和中间体的需求量将有明显增加。而目前中间体化合物I的合成工艺仍存在收率低，工 艺周期长，三废排放和能源浪费等方面的问题。鉴于上述方法中存在的种种缺陷和问题，我 们重点寻找一种操作简单可行，收率较好且工艺周期短，工业三废较少的方法来进行目标中 间体化合物I的制备。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种更加简单有效的泊沙康唑重要中间体I 的制备和分离纯化方法，该方法能在最大限度上缩短中间体I的工艺过程，节约成本，降低 污染。中间体I的化学名称为1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊基-3-)-4-(4-(4-(4-羟基苯基) 哌嗪-1-基)-1H-1,2,4-三氮唑-5(4H)酮。