[发明专利]一种制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法

说明书

本发明涉及将二醇化合物(II)或S‑二醇化合物(II’)在C₄‑C₇酮类溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到西酞普兰和S‑西酞普兰。本发明所使用的溶剂对反应物及产物的溶解性大，因此减少了溶剂使用量，提高了产能，同时后处理提取效果好，操作简便。

技术领域

本发明涉及一种工业上制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法。

背景技术

西酞普兰，化学名为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4'-氟苯基)-1，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃，是一种新型用于治疗抑郁症的药物，它属于选择性5-羟色胺再提取抑制剂。具体如结构式I所示。其S-构型是主要活性成份，又称S-西酞普兰，具体结构式如式Ⅰ’所示。

文献报道的合成方法，一般使用二醇化合物(Ⅱ)和S-二醇化合物(Ⅱ’)为起始物，在碱性条件下，与取代磺酰氯类化合物作用，在有机溶剂和水混合液中，经酯化、环合得到目标产物西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)。反应中使用的有机溶剂一般分为三类：

第一类溶剂为水溶性小，可提取分层的溶剂，例如甲苯。这类溶剂对二醇化合物(Ⅱ)和S-二醇化合物(Ⅱ’)以及目标产物西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)的溶解度均较小，溶解和提取困难，需要反复酸洗和碱洗，因此，反应溶剂用量大，后处理提取溶剂用量也大，产能低；此外溶解度小，造成反应效果差。

第二类是水溶性较大的溶剂，例如四氢呋喃、乙腈等。这类溶剂对于二醇类原料和西酞普兰产物的溶解度较大，但是在水中溶解度也大，无法进行水洗除杂和萃取操作，后处理需要先进行浓缩，然后补加新的溶剂进行提取，操作繁琐，收率低且纯度不高。

第三类是一些低沸点，高毒性的溶剂，例如二氯甲烷等。这类溶剂对原料和产物的溶解度都较大，但是毒性大，沸点低，导致溶剂回收率低，生产成本高，环境污染大。

发明内容

本发明的目的是采用新的反应体系来制备西酞普兰(Ⅰ)或S－西酞普兰(Ⅰ’)，替换现有技术中二醇化合物(Ⅱ)和S-二醇化合物(Ⅱ’)环合反应中的溶剂，减少溶剂使用量，提高产品纯度，提高收率，同时简化后处理操作，提高产能，减少三废产生。

本发明提供的制备西酞普兰(Ⅰ)或S－西酞普兰(Ⅰ’)的方法选自：

(1)二醇化合物(Ⅱ)在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到西酞普兰；

或者,

(2)S-二醇化合物(Ⅱ’)在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到S-西酞普兰(Ⅰ’)，

其特征在于所用的有机溶剂为C₄-C₇酮类溶剂；进一步优选为丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、甲基戊基酮、甲基异戊基酮。

上述方法所用的碱可以是有机碱或无机碱，优选为无机碱；进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

上述方法所使用的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，进一步优选为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯等。

上述方法中环合温度为-5～40℃，反应时间为2～10小时。

环合反应结束后，反应液静置分层；水层用环合反应所用的有机溶剂提取；合并有机层，有机层用水洗涤；浓缩有机层。

本发明相对于现有技术的溶剂具有以下优点：