[发明专利]一种盐酸奥洛他定的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。

背景技术

盐酸奥洛他定(Olopatadine hydrochloride)为H1受体高选择性抑制剂及肥大细胞膜稳定剂，对a肾上腺素受体、多巴胺受体、M1、M2受体均无作用，副作用低。盐酸奥洛他定的化学名为：(Z)-11-(3-二甲氨基丙烯基)-6,11-二氢二苯骈[b,e]氧扎-2-乙酸盐酸盐，结构式如下：

现有技术存在多种制备盐酸奥洛他定的方法，但存在工艺复杂、收率低、成本高、环境污染严重、难以实现工业化生产等诸多缺点。

例如，EP0235796报道了盐酸奥洛他定的合成方法：伊索克酸的羧基经过保护后与3-二甲氨基丙基卤化镁发生Grignard反应，再经脱水、水解反应得目标产物。该方法的缺点是条件苛刻，后处理采用柱层析纯化，收率低，工业化放大困难。

Ohshima E等(Journal of Medicinal Chemistry，1992，35(11)：2074-84)采用wittig反应制备盐酸奥洛他定，在0℃、氮气保护下，向3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐的四氢呋喃溶液滴加正丁基锂制备wittig试剂，然后加入伊索克酸，反应24h得到奥洛他定游离碱，将游离碱转化为奥洛他定甲酯衍生物，柱层析得到(E/Z＝1/2)的奥洛他定甲酯衍生物，再用氢氧化钠水解，柱层析纯化，对甲苯磺酸成盐拆分，碳酸氢钠游离、成盐得到盐酸奥洛他定。该方法使用易燃易爆的正丁基锂为碱，操作安全隐患大，工艺繁琐，收率低，后处理复杂，频繁涉及柱层析，同样难以实现工业化。

作为合成盐酸奥洛他定的重要中间体，伊索克酸的制备方法关键在于环合反应，US2007232814报道了苯酞和对羟基苯乙酸合成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再用三氟乙酸酐脱水环合，总收率51.5％。但是，合成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸时使用甲醇钠为强碱，在DMF中100℃以上过夜反应，操作繁琐，成本高，产生废水多，且环合时使用毒性大的甲苯和刺激性强的三氟乙酸酐，后处理产生大量的废酸，环境污染严重。

Ueno K等(Journal of Medicinal Chemistry，1976，19(7)：941-946)指出，4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸与多聚磷酸在80℃反应50min，经过后处理得到伊索克酸，收率为43％；使用多聚磷酸酯作为缩合剂进行环合原理与多聚磷酸相同，得到的是伊索克酸酯，经水解得伊索克酸。但上述两工艺也存在收率低，产生大量废磷酸，不适合工业化生产等缺点。

发明内容

本发明在大量试验的基础上，提供了一种工艺简单、质量高、收率高、环保的盐酸奥洛他定的合成方法。

本发明以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为起始原料，通过醚化、水解、环合制备得到伊索克酸，然后通过wittig反应制备奥洛他定游离碱，成盐后得终产品盐酸奥洛他定，工艺流程如下：

具体地，本发明涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，以乙醇为溶剂，加入缚酸剂进行醚化反应，得4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯(中间体I)。其中，缚酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾。

(2)以乙醇为溶剂，氢氧化钾为碱，三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，催化水解步骤(1)的4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后调节pH＝1-2，过滤干燥，得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(中间体II)。其中，氢氧化钾与4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯的投料摩尔比优选2.1：1。

(3)以醋酸酐为溶剂和缩合脱水剂，将步骤(2)的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸在80-90℃下进行环合反应，加水淬灭析晶，得伊索克酸(中间体III)。作为优选方案，经前述过滤步骤后，滤饼用异丙醇/水重结晶得伊索克酸。其中，醋酸酐的用量优选为4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸用量的4-7倍，更优选为5倍。

(4)将3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐与氢化钠反应3～4h，生成wittig试剂3-(二甲氨基丙基三苯基)磷叶立德，加入伊索克酸反应，经乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物(中间体IV)。其中，加入伊索克酸反应的时间优选24h。