[发明专利]化学发光物APS-5关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种免疫分析用化学发光物9-（4’-氯苯硫代磷酰氧亚甲基）-10-甲基-9,10-二氢化吖啶二钠盐（以下简称APS-5）的关键中间体10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

APS-5是全自动化学发光免疫分析仪器上使用的化学发光底物，能发出强度很高的光信号，目前已用作化学发光免疫分析，具有最高的检测灵敏度、检测结果稳定，重复性好，已在医学上推广使用。但由于其价格较高，限制了其大规模的发展使用。价格高的主要原因是该物质制备所用原料价格较高，导致中间体成本高，合成工艺复杂。

中国发明专利（CN1180349A）、美国专利（US6030803）及世界专利（WO97/26/45）报道了APS-5的制备方法，三个专利采用的方法都是以以吖啶-9-羧酸作为主要原料，经过多步复杂的有机化学反应制备APS-5的关键中间体10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯，但主要关键原料吖啶-9-羧酸价格较贵，导致APS-5中间体及成品价格较高，难以规模化推广使用，文献报道的合成APS-5的技术路线如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种免疫分析用化学发光物9-（4’-氯苯硫代磷酰氧亚甲基）-10-甲基-9,10-二氢化吖啶二钠盐（以下简称APS-5）的关键中间体10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯制备方法，是以价格较为便宜的吖啶酮作为主要原料通过新的合成路线得到产品。本发明制得的10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯可用作制备化学发光底物APS-5，从10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯制备APS-5的方法见中国发明专利（CN1180349A）、美国专利（US6030803）及世界专利（WO97/26/45）的报道。

本发明是以吖啶酮作为主要原料，经过甲基化、负离子亲核反应、还原、氧化等常见的有机合成技术制备得到10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯。（见下式）：

本发明的实施例如下：

Step 1:

9(10H)-吖啶酮A（10.0 g, 51.2 mmol）溶于DMF(100 mL)，0 ^oC加入NaH（含量：60%，5.12 g, 128 mmol），60 ^oC搅拌30 min，滴加碘甲烷（8.0 mL, 128 mmol），60 ^oC反应18 h，冷却至室温，加水淬灭反应，滤集析出固体，滤液用DCM萃取（3X50 mL），合并DCM层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，乙醇重结晶，得淡黄色固体产品，为10-甲基-9-吖啶酮B（8.7 g, 81% yield）。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8.56 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 8.23-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 3.89 (s, 3H) ppm.

Step 2: