[发明专利]一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种乳液及其制备方法，尤其涉及一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

氟比洛芬酯的化学名为(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，属于非甾体类抗炎药。其作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。其镇痛疗效强于阿司匹林，甚至超过了镇痛新。氟比洛芬酯是氟比洛芬酯化制备的前体药物，具有亲脂性。静脉注射后能迅速水解为活性物质氟比洛芬，5-10分钟后血药浓度达峰，消除半衰期为5.8h，48h内排泄85％，主要以羟化合物和结合物的形式经肾脏排泄。

目前临床上主要使用的氟比洛芬酯制剂即氟比洛芬酯注射液(商品名凯酚)。它是一种注射型的脂肪乳制剂，是将氟比洛芬酯溶解在植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂为乳化剂，加入等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂，可供静脉注射。注射形式的氟比洛芬酯乳剂具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物给药剂量，减少药物毒性，提高药物稳定性等。这一制剂能够免去口服药物的胃粘膜损伤等不良反应，同时也为有吞咽困难的患者提供了一种理想的给药途径。目前的处方虽已广泛应用于临床，但由于其载体为长链甘油三酸酯因此可增加临床上的风险。例如：出现高甘油三酯血症的风险较大，肝脏脂肪代谢的负担较重，特别是对酯代谢存在障碍的病人更为不利。因此为了提高氟比洛芬酯脂肪乳剂的安全性，专利CN101940549A和CN102552133A公开了一种中/长链甘油三酸酯氟比洛芬酯注射液及其制备方法，均采用一定比例的易于人体吸收和消化的中链和长链甘油三酸酯为辅料制备出的脂肪乳剂解决了单独使用长链甘油三酸酯带来的高血脂症等安全性隐患问题。

然而已有的氟比洛芬酯脂肪乳注射液的处方和制备工艺仍然存在如下缺点：第一，在制备工艺的高温灭菌或放置过程中仍然可能出现破乳、分层现象，由于高温和高速剪切下仍然存在大豆油和磷脂的氧化和降解反应，使得主要氟比洛芬酯降解增加，影响制剂的稳定性，从而影响该制剂的临床应用。第二，目前文献披露的氟比洛芬酯脂肪乳剂的粒径均在300nm左右，易于破乳，同时容易造成注射时的疼痛感。另外，普通脂肪乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学不稳定体系，长期放置过程中乳滴粒子易于合并，出现粒径增大等现象，限制了氟比洛芬酯脂肪乳剂的稳定性和安全性。第三，虽然已有的磷脂脂肪乳氟比洛芬酯的安全性能好，无刺激，是临床治疗中广泛用于慢性风湿关节炎等镇痛消炎，尤其适用于手术后等中重度疼痛及癌性痛的止痛的镇痛药之一。但是脂肪乳的稳定性差，在血液中的半衰期短，因此该已有制剂的药物组织靶向性也有待增强。第四，氟比洛芬酯易水解成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，后者进一步降解成乙酸(杂质A)和甲醛杂质(杂质B)，从而影响制剂的安全性，需要严格控制。因此需要通过处方和制备工艺的改进制备一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，以克服上述的缺点。

发明内容

针对现有氟比洛芬酯脂肪乳剂的现有技术的缺陷，本发明通过对氟比洛芬酯的处方及工艺进行改进，提供了一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法。本发明制备的氟比洛芬酯微纳米乳液具有稳定性好、起效快、毒副作用低等特点。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，每1000ml该微纳米乳液由下列重量g/体积ml百分比的原料组成：

氟比洛芬酯：1-8％；

作为溶剂的植物油：5-30％；

作为表面活性剂的卵磷脂：0.3-2％；

作为稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇衍生物：0.1-4％；

作为等张剂的甘油：1-5％；

作为稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐：0-0.6％；

作为抗氧剂的维生素E：0-1％；

适量pH调节剂；

余量为注射用水。

上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，该微纳米乳液的pH为4.5-6.5，优选pH为5.55；该微纳米乳液的乳滴平均粒径为100-180nm，优选平均粒径为112nm。

上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，所述植物油选自大豆油、棕榈油、葵花籽油、薏米仁油、玉米油、中链脂肪酸甘油三酯或其他已知植物油的一种或任意几种的组合，优选大豆油与中链脂肪酸甘油三酯以重量比为1:1的组合。