[发明专利]低剂量白细胞介素2在免疫相关性疾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及白细胞介素2(IL-2)在自身免疫性疾病中的应用。 

背景技术

自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和干燥综合征(Syndrome，SS)是以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织或炎症性疾病病。血清中出现多种致病性自身抗体和多系统受累是该类疾病的主要临床特征。例如，SLE患者发病初期多表现为低热、面部皮疹、乏力、脱发、关节痛等临床症状，严重者会出现抽搐、晕厥等神经系统症状，晚期多发展为慢性肾炎甚至肾衰竭。该病在我国的患病率约为70/10万人，即患病人数高达90万左右，而5年的生存率仅有50-85％，预后差，严重威胁患者的生活质量，给患者及社会带来了沉重的精神和经济负担。类风湿关节炎是一种以多关节侵蚀性滑膜炎症为特征的系统性自身免疫病，患病率为0.33％，我国约有500万患者，且多为中青年女性，未经正规治疗致残率达75％。我国在2006年进行的第二次全国残疾人抽样调查中，致残性关节病在导致肢体残疾的21类病因中排第2位(20.1％)，仅次于脑血管病(20.6％)，其中79.4％为RA致残。 

自身免疫性疾病是一种抗原驱动、T细胞介导的全身性自身免疫病。其发病的始动环节之一是T淋巴细胞的异常活化及其免疫失衡，多项研究显示Treg是维持免疫平衡的调节性细胞，在感染或自身抗原诱导的炎症反应和抗体产生过程中，在外周诱导免疫耐受。多种自身免疫性疾病，如SLE、SS、RA、血管炎、强直性脊柱炎等都与这种免疫失衡有关。 

白细胞介素2(IL-2)是促进Treg产生和维持功能的重要的细胞因子。IL-2有3个受体，分别为α，β和γ，其中最重要的一个高亲和性亚基为IL2Rα，即CD25。Treg细胞表面表达高水平的CD25，IL-2通过结合CD25促进Treg产生和维持，是Treg的一个至关重要的生长因子。正常情况下，胸腺产生的Treg细胞迁移到外周，在低剂量IL-2的刺激下不停增殖，维持稳定的表达水平；而在外周，IL-2和TGF-β等亦可以诱导幼稚T细胞分化成Treg；故IL-2的缺陷可以导致Treg数目减低。目前认为Treg主要通过三种方式发挥抑制功能：1)直接接触抑制，主要与CTLA-4等相关；2)分泌抑制性因子，如IL-10及TGF-β等；3)竞争性耗竭循环中的T细胞生长因子：如IL-2，促使其他T细胞凋亡。CTLA-4及IL-10基因的突变均可以导致Treg抑制功能减弱，从而使外周免疫耐受被打破，而Treg细胞中IL-2受体降低或者缺陷则不仅可以降低其增殖水平，还可以干扰其抑制功能。多项研究表明，SLE患者中既存在Treg功能的缺陷，其主要与CTLA-4和TGF-β的突变有关，又存在Treg数目的缺陷，其主要与IL-2的缺陷相关。 

十多年来，大剂量IL-2曾经作为一种免疫增强剂用于抗肿瘤及抗病毒治疗，疗效显著，一直沿用至今。 令人意外的是，几个实验组在临床用药中，发现IL-2在一些病人身上，不仅没有增强免疫效应，反而诱导出了免疫耐受。Koreth等利用低剂量IL-2治疗难治性慢性移植物抗宿主反应(GVHD)，在GVHD病人身上成功地诱导出了高水平的Treg，但对其他效应T细胞无明显改变，一半的患者在临床上得到缓解。丙型肝炎合并自身免疫性疾病一直是治疗的难点，激素及其他免疫抑制剂的治疗可诱发丙肝病毒的活动，而丙肝的干扰素-α联合利巴韦林会诱发免疫性疾病的活动。Saadoun等应用低剂量IL-2治疗丙型肝炎诱导的自身免疫性血管炎，同样，成功地诱导了Treg水平的上升，血管炎的临床和实验室指标均得到显著改善，而更重要的是丙肝病毒载量无变化。因此，IL-2在免疫系统中具有双重调控的作用，即增强免疫反应和诱导免疫耐受形成的作用。