[发明专利]一种制备罗氟司特中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备罗氟司特中间体的方法。

背景技术

罗氟司特(roflumilast)是由Forest Lab的子公司Forest Pharmaceuticals生产上市的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，商品名Daxas，2010年7月经欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，2011年3月经美国FDA批准上市，本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸疾病组织造成的损伤。其中文名：罗氟司特；英文名：Roflumilast Cas：162401-32-3；化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，分子式C17H14Cl2F2N2O3,分子量403.22，结构式如下所示。

罗氟司特化合物的专利有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。目前，合成罗氟司特的主要路线，是从关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，通过酰氯，在碱作用下与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合成酰胺，得到终产物罗氟司特，如WO2005026095、WO9501338等。化学反应式如下：

上述方法是罗氟司特的经典合成路线，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是由3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛可以由次氯酸钠等氧化剂氧化得到。

中国专利申请第201010603095.8号报道了罗氟司特关键中间体的合成，该方法以3-硝基-4-羟基苯甲酸酯为起始原料，先经过烷基化、还原硝基、重氮化、水解、再烷基化最后水解得到羧酸为罗氟司特的关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

该路线中起始原料不易获得，需要自制，而且用到了重氮化反应，比较危险，很难实现工业化生产。

WO2005026095报道了以3，4-二羟基苯甲酸酯为起始原料的一种合成方法，先经两步烷基化，然后水解得到羧酸中间体，最后和2，6-二氯-4-氨基吡啶缩合得到罗氟司特。该路线中第一步反应存在选择性问题，反应可以在两个羟基上发生，得到的是混合物，难以在后处理中分离，需要通过柱层析纯化，收率低，很难实现工业化生产。

WO2004033430报道了用邻二苯酚为起始原料，一次经过烷基化、溴化、再烷基化、羧基化和水解得到羧酸中间体。该路线中用到低温反应，而且使用了溴素，还使用了昂贵的钯催化反应，操作复杂，成本高，不适合工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明公开了一种罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。其具体方案如下所述：

1)3-溴-4-羟基苯甲醛(I)与CHF₂Br或CHF₂Cl在碱和相转移催化剂存在下，在溶剂中、于100～120℃下反应2～10h；

2)在步骤1)反应完全后加入环丙基甲醇，在碱和相转移催化剂存在下，在溶剂中、于80～100℃下反应10～15h得到所述关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)。

其中，步骤1)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾等。

步骤1)所述相转移催化剂四丁基溴化膦、四苯基氯化膦等。

步骤1)所述反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如DMF，DMA，二甲基亚砜等。

步骤2)所述碱为碱金属碳酸盐或磷酸盐。

步骤2)所述相转移催化剂四丁基溴化膦、四苯基氯化膦等。

步骤2)所述反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如DMF，DMA，二甲基亚砜等。

与现有技术相比，本发明所述技术方案具有如下优势:

本发明制备方法中原料易得；合成工艺简单，3-溴-4-二氟甲氧基-苯甲醛与环丙基甲醇直接反应得到所述中间体，合成收率和纯度高。

本发明提供的一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的简便方法。过程中以3-溴-4-羟基苯甲醛作为原料，经醚化反应得到4-二氟甲氧基-3-溴苯甲醛，后经对苯环溴的亲电取代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。本发明的第一步反应由于原料底物中只有一个羟基，不存在选择性醚化的问题，产物单一，收率、纯度均较高，不需要柱层析纯化；本发明的两步反应反应条件温和，操作简便，后处理简单，非常适合工业化大生产，因而是低成本、环境友好型的合成工艺。