[发明专利]2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于化学有机合成领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的合成方法，该化合物是制备他汀类降血脂药的重要侧链。

背景技术

心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当今心脑血管药物的代表品种，其中阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀是他汀类药物的主要药品。尤其是瑞舒伐他汀钙可逆转已硬化的动脉血管，于2003年8月获美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，已有用于食品添加剂的报道，在国际上被誉为“超级他汀”。

他汀类药物的合成主要包括母核和手性侧链两部分，及其缩合、水解、成酸(或成盐)。以瑞舒伐他汀钙为例，欧洲专利文件EP0521471和专利文件W02004052867使用全取代嘧啶醛(Ⅳ)与手性C6侧链的Wittig试剂(Ⅲ)进行Wittig烯化反应、脱保护、不对称还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钙。反应方程式如下：

因为式Ⅲ化合物稳定性较差，缩合收率较低，路线较长，需要4个步骤反应得到瑞舒伐他汀钙，并且式Ⅲ化合物是以价昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料，与化学计量的手性辅助剂(-)-扁桃酸苄酯建立3位-立体中心，在羰基还原步骤使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，成本高，无工业生产价值。

目前，手性侧链的工业化制备方法是由(S)-环氧氯丙烷、(R)-3-羟基-4-溴丁酸乙酯、(R)-3-羟基-4-苄氧基丁腈、(S)-4-氯-3-羟基丁腈或L-苹果酸其中之一作为底物，引入第一个手性中心，再经过缩合、羰基的不对称还原生成第二个手性中心。然后缩酮保护成环，再制备相应的侧链鏻盐或侧链醛。以上方法原料价格较高，不易获得，路线长，各步产品多为油状物，难以纯化，诸多因素导致手性侧链成为制约他汀类药物合成的瓶颈。故建立简便低耗、安全环保和易于工业化的手性侧链合成方法，为他汀类药物的发展具有重大意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种他汀类药物中间体手性侧链式Ⅰ化合物及其简便制备方法，尤其是一种具有以下通式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法。

本发明的技术方案如下:

一种他汀类药物中间体手性侧链式Ⅰ化合物，

其中，R₂为甲基、乙基或叔丁基；

R₃、R₄各自独立地选自氢、甲基、乙基、其它C2-C4烷基；或者，

R₃为烷氧羰基甲基，且R₄为氢或C1-C4烷基。

根据本发明优选的，所述式Ⅰ化合物是下列之一种：

a.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

b.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

c.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

d.2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-甲氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯

e.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯

f.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

g.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

h.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

i.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

j.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

根据本发明优选的，所述式Ⅰ化合物中R₃、R₄同时为甲基，R₂为乙基。

一种手性侧链式Ⅰ化合物的简便制备方法，包括步骤如下：