[发明专利]2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种他汀类药物中间体手性侧链，式Ⅰ化合物，

其中，R₂为甲基、乙基或叔丁基；

R₃、R₄各自独立地选自氢、甲基、乙基、其它C2-C4烷基；或者，

R₃为烷氧羰基甲基，且R₄为氢或C1-C4烷基。

2.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体手性侧链，所述式Ⅰ化合物是下列之一种：

a.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

b.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

c.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

d.2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-甲氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯

e.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯

f.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-叔丁氧基羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

g.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-乙氧羰基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

h.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯

i.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2,2-二乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯

j.2-((4R,6S)-6-三苯膦烯甲叉基-2-甲基-2-乙基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯。

3.一种手性侧链式Ⅰ化合物的制备方法，包括步骤如下：

(1)制备烯丙基三苯基卤化鏻

在非质子极性溶剂中，室温搅拌下使3-卤代丙烯和三苯基膦反应，生成烯丙基三苯基卤化鏻，不用分离直接用于下一步骤：

(2-1)2-酯基甲基取代的中间体化合物的制备

向步骤(1)生成的烯丙基三苯基卤化鏻中，加入3,3-二烷氧基丙酸酯(W1)或3-烷氧基丙烯酸酯(W2)，在路易斯酸催化剂作用下于10-100℃反应，制得2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐A；

制得的中间体A任选地：经步骤(3-1)用于制备式Ⅰ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；或者,

经步骤(2-2)保护基团转化制备2-位不同取代基的式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B

(2-2)2,2-二取代的中间体化合物的制备

向步骤(2-1)制得的式Ⅱ化合物2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐中，加入质子酸和少量水，20-50℃反应2-5小时后，再加入保护基团转化所用羰基化合物W3或其缩二醇W4，60℃反应4小时。冷却至室温，反应液体用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，水层用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收甲苯后，制得2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B；

(3-1)2-酯基甲基取代的中间体与强碱反应，制备2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；

步骤(2-1)反应完毕，减压回收非质子极性溶剂，冷却至20-22℃；加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，有机相共沸除水，冷却至-20～-10℃，加入强碱，于-10～80℃进行wittig反应,过滤，滤液回收甲苯，残余物用甲基叔丁醚-醇混合溶剂和活性炭重结晶，得到2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Wittig试剂)；

或者，

(3-2)2-((4R,6S)-6-三苯基鏻甲基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯盐B与强碱反应，制备2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；

步骤(2-2)反应完毕，减压回收非质子极性溶剂，冷却至20-22℃；加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，有机相共沸除水，冷却至-20～-10℃，加入强碱，于-10～80℃进行wittig反应,过滤，滤液回收甲苯，残余物用甲基叔丁醚-醇混合溶剂和活性炭重结晶，得到2-((4R,6S)-6-三苯基膦烯甲叉基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Wittig试剂)。