[发明专利]一种阿法替尼的制备方法

权利要求书

1.一种阿法替尼合成方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐(IV)，再将化合物(IV)与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)，反应式如下

其特征在于，所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法为以N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)发生HWE反应，所述反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法具体为：

1)将膦酰基乙酸三乙酯(II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体积比为1:4-6，所述溶剂1为体积比4～6的甲醇与二氯甲烷混合溶剂；

2)将NaOH加入到甲醇中搅拌均匀，NaOH与甲醇的重量体积比为1:10～15，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯(II)的重量比为0.55～0.65，将分散于甲醇中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯(II)中，加毕后搅拌1～3h，得到反应液(3)，反应温度控制为-10～20℃；

3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在20-40℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为0.95～1.05:1；

4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)；

反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气；

以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐(IV)的方法中，以草酰氯或亚硫酰氯为氯化试剂；

所述将化合物(IV)与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)的方法为：将化合物(IV)分散于有机溶剂中，与分散在有机溶剂中的化合物(V)在-10～10℃下反应，反应毕加碱中和，加水析出固体，过滤水洗得到阿法替尼(VI)；

所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF中一种或几种，所述碱为氨水。