[发明专利]一种α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，具体涉及一种α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法，该α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物是重要的化工和医药中间体。

背景技术

α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物是许多天然产物的重要中间体骨架结构，传统的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的化学合成方法是通过先合成复杂的含α-胺基的琥珀酸衍生物，然后通过亨利反应构建消旋的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物；或者先构建复杂的光学纯的同时含有硝基和酯基的环丙烷衍生物，然后用胺开环得α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物。(Org.Lett.2012，14，444-447；Org.Lett.2008，10，2809-2812；J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555-555；J.Am.Chem.Soc.2002，39，11689-11698；)上述传统的合成α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的方法存在很大的局限性：不仅需要先构建复杂的前体化合物也需要多步骤合成，操作繁琐，反应条件苛刻，底物适用性较窄，得到的产物大部分都是产物结构不够多样性等缺点。至今任然没有一种通用的合成α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，选择性好，底物实用性广的一步法制备如式(I)所示的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的方法。本发明方法是用重氮化合物，芳胺，硝基烯酯作原料，以铑络合物，手性二烯配体催化下，实现高对映选择性合成α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物。本发明合成这类化合物的方法是以重氮化合物，芳胺，硝基烯酯为原料的三组分反应。其反应机理是在金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与胺形成氨基叶立德，被硝基烯酯中的碳碳双键所捕获发生类迈克尔加成，一步构建了α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物。

本发明提出的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法，称取重氮化合物、芳胺、硝基烯酯、铑络合物、手性二烯配体；将铑络合物，手性二烯配体以及吸水剂分子筛和有机溶剂加入反应瓶中；然后将硝基烯酯加入到反应瓶中；接着，将重氮化合物和芳胺溶解于有机溶剂中，得到混合溶液；然后在室温下，通过蠕动泵将上述混合溶液滴加到反应瓶中，搅拌至反应完成，40℃-50℃下旋蒸去除溶剂，得到粗产品；经柱层析，得到具有高对映选择性的式(I)所示的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物纯产品。

本发明方法中，所述α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的通式如结构式(I)所示：

式中：

R¹为氢，苯基，间氯苯基，间溴苯基，对溴苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基；

R²为氢，4-氯，4-溴，4，5-二甲氧基；

R³为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，苄基。

优选地，R¹为苯基、对甲氧基苯基；R²为氢；R³为异丙基、叔丁基。

本发明合成具有高对映选择性的式(I)α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的反应方程式是：

其中，所述手性二烯配体结构为

其中，

R¹为氢，苯基、间氯苯基、间溴苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基；

R²为氢、4-氯、4-溴、4、5-二甲氧基；

R³为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。

优选地，R¹为苯基、对甲氧基苯基；R²为氢；R³为异丙基、叔丁基。

本发明α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法中的反应机理为：首先是催化剂铑络合物(氯化乙烯基铑)与手性二烯配体发生配体交换，然后形成的手性铑络合物分解重氮1形成亲电卡宾，该亲电卡宾物种与体系中的芳胺2形成手性叶立德，该手性叶立德物种被硝基烯酯类化合物3捕捉形成最终的三组份产物4。

本发明中，所述重氮化合物、芳胺、硝基烯酯、铑络合物、手性二烯配体的摩尔比为重氮化合物∶芳胺∶硝基烯酯∶铑络合物∶手性二烯配体＝1～1.2∶1～1.2∶1～1.2∶0.01～0.1∶0.02～0.2。优选地，所述重氮化合物、芳胺、硝基烯酯、铑络合物、手性二烯配体的摩尔比为重氮化合物∶芳胺∶硝基烯酯∶铑络合物∶手性二烯配体＝1.2∶1.2∶1∶0.02∶0.04。