[发明专利]治疗心房颤动的方法

说明书

本申请是申请日为2010年12月20日，申请号为201080058336.3，发明名称为“治疗心房颤动的方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求在2009年12月21日提交的美国临时专利申请61/288,739的权益，将其全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及通过同时给予治疗有效量或更少的雷诺嗪或其药用盐和决奈达隆(dronedarone)或其药用盐，来治疗和/或预防心房颤动(心房纤维性颤动，atrial fibrillation)和/或心房扑动的方法。本发明还涉及适合这种共同给予的药物制剂(药物剂型，药物配方)。

背景技术

心室颤动(AF)是最普遍的心律失常，其发病率随着年龄增加。据估计年龄超过80岁的所有人中有8％经历过该类型的异常心律，并且AF占由于心律失调而入院的三分之一。仅在美国就有超过220万人患有AF。Fuster等人Circulation 2006114(7):e257-354。虽然心房颤动通常无症状，但其会导致心悸或胸痛。长期心房颤动通常会导致充血性心力衰竭和/或中风的形成。当心脏试图补偿降低的心脏效率时发展为心力衰竭，而当血栓在心房中形成，进入血流并停留在大脑中时会发生中风。肺栓塞也以这种方式发生。

目前治疗AF的方法包括电和/或化学心脏复律和激光消融。处方中通常开抗凝血剂，如华法林，达比加群，和肝素以避免中风。虽然目前关于心率和心律控制之间的选择存在一些争论，参见Roy等人.N EnglJ Med 2008 358:25；2667-2677，但通常使用β阻断剂、强心苷和钙通道阻断剂来实现心率控制。

最常见的抗心律失常药物之一为胺碘酮，通常对于急性和慢性心律失常，包括急性和/或慢性AF均可给予。不幸的是，胺碘酮是一种毒性较高的药物并具有广泛的不期望的副作用。这些作用中最危险的是出现间质性肺病。甲状腺毒性、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进是常见的，其对眼睛和肝脏有影响。此外，许多患者(8％-18％)由于无法耐受副作用而在一年后停止使用胺碘酮。

决奈达隆，一种胺碘酮的非碘化衍生物，可降低心血管疾病的住院治疗以及患有心房颤动和/或心房扑动(AFL)患者的死亡率，但其在临床中的抗AF效果次于胺碘酮^2,3。经过数个大型试验^4-8，美国食品和药品监督管理局(FDA)在2009年7月批准了决奈达隆(400mg BID)以降低患有阵发性或持续性AF或AFL的患者的心血管疾病住院治疗的风险。在临床研究中，在患有AF/AFL的患者中研究了剂量为决奈达隆400、600或800mg每日两次(BID)。决奈达隆400mg BID与复发性心房颤动风险的显著降低相关，但决奈达隆600mg BID和800mg BID的剂量是无效的并且耐受性差。因此，非常需要提高决奈达隆抗心律失常疗效的方法。

目前已发现决奈达隆和雷诺嗪的组合具有协同作用，产生较强的电生理作用而导致心脏病中的房性心律失常显著抑制。例如，决奈达隆和雷诺嗪的组合在降低AV结传导和室性心动过速中具有协同作用。

发明内容

本发明基于同时给予患者决奈达隆和雷诺嗪可提供心室和/或心房率和/或心律控制这一惊人和意外的发现。控制心率和心律的能力可用于治疗和预防患者的心房颤动和/或心房扑动，以及在全文中所描述的各种其它心脏病症。进一步预期的是，当以治疗有效剂量给予决奈达隆并以治疗有效剂量给予雷诺嗪时，同时给予是有用的。进一步预期的是，如果以低于其各自治疗剂量的量如协同有效量给予，则决奈达隆和雷诺嗪中的一种或两种由于它们的协同效应而可以是有效的。

因此，在一个方面中，本发明涉及用于在需要其治疗的患者中治疗和/或预防心房颤动和/或心房扑动的方法。所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种药用盐和协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及用于降低决奈达隆或其一种或多种药用盐的不期望的副作用的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及用于降低决奈达隆或其一种或多种盐的治疗有效剂量的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种盐。