[发明专利]含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法

说明书

本申请是2008年10月13日提交的发明名称为“含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法”的中国专利申请200880123622.6的分案申请。

技术领域

本发明的示范性实施方案涉及含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法。

背景技术

为了实施药物的静脉给药，已经研究了使用生物可降解聚合物的亚微米颗粒药物递送体系(submicronic particulate drug delivery systems)。近来，已经报道了使用生物可降解聚合物的纳米粒子体系和聚合胶束(polymeric micelle)体系是有用的技术体系，其可以改变药物的体内分布以降低不良副作用，并可以提供改善的功效。此外，因为这样的体系使靶向药物递送成为可能，它们可以实现对靶器官、靶组织或靶细胞的药物控制释放。事实上，已知这样的体系具有优异的与体液的相容性，并改善难溶药物的溶解能力和药物的生物利用度。

近来，已报道了通过将药物化学键合到包含亲水链段与疏水链段的嵌段共聚物上来制备嵌段共聚物胶束的方法。该嵌段共聚物是由亲水链段(A)和疏水链段(B)聚合而得到的A-B型二嵌段共聚物。在上述嵌段共聚物中，使用聚氧化乙烯作为亲水链段(A)，并使用聚氨基酸或疏水基团键合的聚氨基酸作为疏水链段(B)。诸如阿霉素或吲哚美辛的药物可以被物理包封(encapsulated)在由所述嵌段共聚物形成的聚合胶束的核内，所以该嵌段共聚物胶束可用作药物递送体系。然而，由该嵌段共聚物形成的聚合胶束在体内应用的情况下引起许多问题，这是因为其不能在体内水解，而只能被酶降解，具有不良的生物相容性，并且引起免疫反应等等。

因此，已做了很多尝试以开发具有改善的生物可降解性和生物相容性的核－壳型药物递送体系。

例如，本领域技术人员已知包含聚亚烷基二醇作为亲水聚合物和聚乳酸作为疏水聚合物的二嵌段或多嵌段共聚物。更具体地，将丙烯酸衍生物与这样的二嵌段或多嵌段共聚物的端基键合以形成共聚物。使所得共聚物交联以稳定该聚合胶束。然而，制备这样的二嵌段或多嵌段共聚物的方法难以将交联剂引入聚合物的A-B或A-B-A型二嵌段或三嵌段共聚物的疏水链段，以通过交联形成稳定结构。此外，因为在上述方法中使用的交联剂迄今为止尚未应用于人体，该交联剂可能无法确保在人体内的安全性。进一步地，该交联聚合物不能在体内降解，因此不能应用于体内用途。

作为另一个例子，已知所谓的溶剂蒸发工艺作为制备聚合物胶束组合物的方法。溶剂蒸发工艺可以作为大规模工艺应用，通过该工艺可以将难溶于水的紫杉烷衍生物包封在两亲嵌段共聚物胶束内。然而，溶剂蒸发工艺的应用在溶剂选择方面受到限制，因为该溶剂应该是紫杉烷和聚合物均可溶于其中的有机溶剂，并且应该具有足够低的沸点以至于其可以通过蒸发而挥发。此外，该有机溶剂应该是药学上可接受的溶剂，其残留对人体不具有不良作用。进一步地，溶剂蒸发工艺基本包括使试剂长时间暴露于高温下的步骤，因此其可能引起诸如药学活性成分的降解或药理效果的降低的问题。

发明内容

技术问题

因此，为了解决与相关领域有关的上述问题，提供了具有改善的稳定性的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物。

还提供了通过简化步骤在短时间内制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法。

技术方案

一方面，提供了含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物，其包含紫杉烷、含有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物，和重量摩尔渗透压浓度调节剂。

另一方面，提供了制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法，其包括：(a)将紫杉烷和两亲嵌段共聚物溶解在有机溶剂中；以及(b)向其中加入含有重量摩尔渗透压浓度调节剂的水溶液以形成聚合胶束。

有益效果

根据本文公开的一实施方案，含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物具有优异的稳定性，所以其能够防止药物的快速释放。此外，根据本文公开的另一实施方案，该组合物的制备方法不需要除去有机溶剂的单独步骤，由此使期望的药理效果达到最佳，并减少制备步骤数和制备时间。

附图简述

现在参考在以下给出的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法的某些示范性实施方案给出详细描述，这些示范性实施方案仅仅通过例证方式给出因而并非限制性的，并由附图说明，其中：

图1是制备例1中得到的二嵌段共聚物[mPEG-PLA]的¹H NMR谱；并且