[发明专利]药用融合体和缀合物

权利要求书

1.一种融合体或缀合物组合物，其包含下述物质或由其组成：(a) 促胰岛素药剂或肠降血糖素药物，其作为与(b)的融合体或缀合物存在； (b)结合血清白蛋白的dAb，其选自：(i) DOM 7h-14结构域抗体(dAb) (DOM 7h-14的氨基酸序列如图1(h): SEQ ID NO 8所示)，(ii) DOM 7h-14-10结构域抗体(dAb) (DOM 7h-14-10的氨基酸序列如图1(o):SEQ ID NO 26所示)，或与DOM 7h-14-10 dAb的序列具有最多4个氨基酸差异的dAb；和(iii) DOM 7h-11-15 dAb (DOM 7h-11-15的氨基酸序列如图1(p): SEQ ID NO 27所示)，或(iv) DOM 7h-14-10 R108C结构域抗体(dAb) (DOM 7h-14-10的氨基酸序列如图1(r)所示)。

2.根据权利要求1所述的融合体或缀合物，其中所述药物是Exendin-4、GLP-1分子或PYY分子、或它们的保留天然分子的结合活性的突变体或衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的融合体或缀合物，其中所述药物选自：(a) GLP-1 (7-37) A8G突变体，其具有图1 (i) (SEQ ID NO 9)所示的氨基酸序列，或(b) Exendin-4分子，其具有图1 (j) (SEQ ID NO 10)所示的氨基酸序列，或(c) PYY3-36或具有在10位的赖氨酸，且具有图1s所示的氨基酸序列的PYY 3-36。

4.根据前述权利要求中任一项所述的融合体或缀合物，其包含连接药物和dAb的氨基酸连接物或化学连接物。

5.根据权利要求4所述的融合体或缀合物，其中所述氨基酸连接物是具有图1 (k) (SEQ ID NO 11)所示的氨基酸序列的螺旋连接物，或具有图1 (l) (SEQ ID NO 12) 所示的氨基酸序列的gly-ser连接物。

6.根据前述权利要求中任一项的融合体，其中所述促胰岛素药剂或肠降血糖素药物作为融合体的一部分存在于dAb的N-端或C-端。

7.根据权利要求6所述的融合体或缀合物，其包含选自下述的氨基酸序列或由其组成 ：

(a) Exendin4、(G4S)3、连接物DOM7h-14-10 融合体(DMS7139)

(b) Exendin4、(G4S)3、连接物DOM7h-11-15 融合体(DMS7143)

(c) 肽缀合物，它是：经由赖氨酸 (导入在PYY的10位)和4个重复PEG连接物缀合到C-端酰胺化的PYY3-36上的DOM 7h-14-10 (R108C) AlbudAb，如图14所示。

8.根据前述权利要求中任一项所述的融合体或缀合物，其中所述dAb进一步格式化以增加它的流体动力学尺寸，这是通过连接选自下述的分子到dAb上：PEG基团、血清白蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白受体或至少其转铁蛋白-结合部分、抗体Fc区域，或通过缀合抗体结构域。

9.根据前述权利要求中任一项所述的融合体或缀合物，其包含额外的dAb部分，所述dAb部分具有与DOM 7h-14-10或 DOM 7h-11-15 dAb相同或不同的结合特异性。

10.根据前述权利要求中任一项所述的融合体或缀合物，其在人类中具有12小时或更长例如12-21天的消除半衰期。

11.根据前述权利要求中任一项所述的融合体或缀合物，其以在约5 微摩尔至约1皮摩尔范围内的KD结合人血清白蛋白。

12.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的融合体或缀合物以及药学上或生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

13.一种组合物，其包含：(a) 根据权利要求1-12中任一项所述的融合体或缀合物，和(b) 另外的治疗剂或活性剂，用于单独地、先后地或同时地施用给受试者。

14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防代谢疾病或障碍。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述疾病或障碍选自： 高血糖症、受损的葡萄糖耐受性、β细胞缺乏、糖尿病 (I型或II型糖尿病或妊娠糖尿病)、肥胖症或特征在于进食过量的疾病。