[发明专利]芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

雄激素受体(Androgen Receptor，AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，是由配体诱导的核转录因子的受体，一般由四个功能结构域组成：N端转录激活区(NTD)、DNA结合区(DBD)、铰链区和包含雄激素结合结构域的261个残基的配体结合区(LBD)。雄激素受体以高亲和性和低能量结合活化的雄激素，若无雄激素受体，则雄激素对组织无刺激反应(refractory)。雄激素受体是雄激素作用的中介物质。雄激素受体是一种重要的细胞调节蛋白，其主要功能是作为调控基因表达的一种结合DNA的转录因子，它通过内源性甾体雄激素在众多的生理过程中起着至关重要的作用，包括男性第二性征发育和维护，包括肌肉和骨骼的生产和维持，前列腺的生长，男性毛发生长和精子发育等。内源性甾体雄激素一般被称为男性性激素，包括睾酮和二氢睾酮(DHT)。睾酮是在男性血清中发现的主要的甾体雄激素，它主要由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被5α-还原酶转化为更有效的二氢睾酮。当睾酮或二氢睾酮在细胞质中与雄激素受体结合后，会使之激活继而转运进核内。雄激素受体与孕酮受体之间的关系很密切，高剂量的黄体制剂可阻断雄激素受体。

目前，甾体类雄性激素被用于治疗由雄激素缺乏而导致的疾病。睾酮注射剂，贴片和胶剂在临床中普遍使用，然而，睾酮及其各种衍生物属于类固醇激素，因此都具有类固醇激素所特有的副作用，尤其是甾体雄性激素的副作用，如前列腺增生及前列腺癌，男性乳房增大，肝毒和口服生物利用度差等。尽管人们已尝试各种方法去克服激素类药物的局限性，但效果有限。

非甾体类雄激素受体拮抗剂(抗雄激素)，如氟他胺，尼鲁米特和比卡鲁胺，已作为抗前列腺癌的药物被广泛地应用于临床上。最近有文献报道对选择性非甾体雄激素受体调节剂的研制进展，具有高选择性，同时消除不良反应，因此寻找和研发选择性非甾体雄激素调节剂，及其潜在的用于预防和/或治疗由雄激素缺乏导致各种疾病，引起学术界和制药界越来越大的兴趣。而在临床上，人们更需要一种可口服，无肝毒，无激素副作用，具有良好的物理化学，药代动力学和药理特性的选择性非甾体类雄激素受体的调节剂。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用，是一类新的选择性非甾体类雄激素受体调节剂，具有调节雄激素受体的作用，从而可以用于治疗或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄激素缺乏(ADAM)的病症，女性雄激素缺乏(ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少，贫血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，干眼症和由癌症、爱滋病、肾病、烧伤等疾病引起的肌消耗等，还能用于运动和/或体能增强剂，动物生长剂和饲料添加剂等。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现：

一种芳香丙酰胺类化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体，具有化学式Ⅰ或化学式Ⅱ所示的结构：

其中，R₁为C₁-C₁₈烷基，C₁-C₁₈环烷基，C₁-C₁₈杂环烷基，C₁-C₁₈烷基氧基，C₁-C₁₈链烯基，C₁-C₁₈链炔基，氨基，单或双C₁-C₁₈烷基取代氨基，芳香氧基，芳香胺基，芳香基，或杂环芳香基；

R₂为C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，芳香基，或杂环芳香基；