[发明专利]经皮吸收促进剂及其外部皮肤制剂

说明书

本申请是中国专利申请201180029592.4的分案申请，原申请的申请日为2011年06月16日，发明名称为经皮吸收促进剂及其外部皮肤制剂。

技术领域

本发明涉及用于经皮施用药理学活性成分(component)的经皮吸收促进剂和包括所述经皮吸收促进剂的外部皮肤制剂。更具体地，其涉及经皮吸收促进剂和外部皮肤制剂，二者的经皮吸收性(transdermal absorbability)和安全性均优异，能够快速将期望的药理学活性成分输送至靶位或者经循环系统遍及全身，并因而有效治疗各种疾病。

背景技术

近年来，作为施用药物的方法，已研发了经皮治疗系统(transdermal therapeutic system,TTS)，所期望的药物通过该系统经皮肤输送至全身，以使药物可在很长一段时间内发挥其治疗效果。例如，用于治疗心绞痛的硝化甘油和单硝酸异山梨酯、用于治疗高血压的可乐定(chlonidine)和用于治疗更年期失调的雌二醇等已经实际用于TTS中。然而，与口服施用或注射方法相比，药物的经皮施用不利的方面在于药物的药理学活性成分以极低的水平吸收。当药理学活性成分溶于水时，该问题变得特别严重。因此，已急切地尝试研发能够作用于充当药物经皮吸收屏障的角质层的经皮吸收促进剂，因而降低皮肤的屏障功能，从而增强药物的经皮吸收性。

这些经皮吸收促进剂的已知实例包括非质子溶剂如二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺(专利文献1)、阴离子或两性表面活性剂(专利文献2和3)和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(AZONE)(专利文献4)。另外，已知包括萜烯酮的萜烯类化合物如1-痈(carbone)、薄荷酮和胡椒酮(专利文献5)和右旋柠檬烯(专利文献6)。此外，已知对薄荷烷衍生物如l-薄荷醇(专利文献7)、对薄荷烷-3,8-二醇和3-l-薄荷氧基-1,2-二醇(专利文献8和9)和N-取代的-对薄荷烷-3-甲酰胺(专利文献10)。

另外，已报道了二醇类(glycols)、脂肪酸如油酸、脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯等。

文献列表

专利文献

专利文献1美国专利3,551,554

专利文献2JP-A-51-32724

专利文献3JP-A-52-83914

专利文献4JP-A-52-1035

专利文献5JP-A-2-193932

专利文献6JP-A-2-207024

专利文献7JP-A-4-217926

专利文献8JP-A-2000-143475

专利文献9JP-A-2000-143543

专利文献10JP-A-2001-58961

发明内容

发明要解决的问题

然而，从以下三个观点，即经皮吸收促进效果、安全性(例如，不刺激皮肤)和可用性(例如，具有难闻气味)来看，专利文献1至10中所记载的经皮吸收促进剂仍是不足的。因此，已需求研发安全的、具有良好可用性的并发挥优异效果的经皮吸收促进剂。

通过关注上述外部皮肤制剂所产生的问题而做出的本发明的目的在于提供具有优异的经皮吸收促进效果、高度安全性和良好可用性的经皮吸收促进剂，以及包括所述经皮吸收促进剂的外部皮肤制剂。

用于解决问题的方案

作为研发具有如上所述的期望特性的经皮吸收促进剂的深入研究的结果，本发明人已发现异蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇显著促进药物的经皮吸收。这些化合物为对薄荷烷衍生物，并已知为具有清凉(cooling)效果的物质或具有清新(refreshing)效果的物质。例如，异蒲勒醇已知为具有清凉效果的物质(JP-A-6-65023)、2-(薄荷氧基)乙醇已知为具有清凉效果和清凉保持(cooling persistent)效果的物质(JP-A-2005-343915)和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇已知为给予舒适清凉感(cool feeling)或清新感(refreshing feeling)的物质(JP-A-7-82200)。然而，从未阐明这些物质具有如此显著的经皮吸收促进效果。此外，从未尝试过使用这些物质作为经皮吸收促进剂用于药理学活性成分的经皮吸收。即，首次由本发明人进行此类尝试，并且本发明人已发现这些物质与常规已知的对薄荷烷衍生物相比具有优异的效果。

本发明包括如下内容。