[发明专利]一种线粒体靶向的铱-N-杂环卡宾配合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域。更具体地，涉及一种线粒体靶向的铱-N-杂环卡宾配合物及其制备方法和应用。 

背景技术

铂类药物在癌症的治疗中取得了令人瞩目的成就，但是仍然没能充分解决与顺铂类似的许多缺点，其严重的副作用和耐药性，限制了铂类药物在临床上的适用范围。因此，寻找具有不同作用机理的新型金属抗癌药物，以改良或补充现有铂类药物的性能是当前的研究热点。由于传统的金属抗肿瘤药物大多以双链DNA作为作用靶点，因此很难打破铂类药物的种种限制。 

线粒体是细胞内重要细胞器，参与细胞内三羧酸循环、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等多项重要的生理和生化过程。近年来研究表明，线粒体是介导细胞凋亡的重要细胞器。线粒体中的一系列代谢过程与细胞凋亡密切相关。因此线粒体可以作为抗肿瘤药物的靶点，通过诱导细胞凋亡的途径杀死肿瘤癌细胞，可以克服铂类药物的耐药性和遗传毒性。目前，基于线粒体的抗肿瘤药物研究已成为热点，因而设计合成具有线粒体特异性靶向及抗肿瘤活性的药物具有广阔的应用前景。目前已报道的以线粒体凋亡途径为靶点的抗肿瘤药物大都是小分子化合物和反义核酸，但是这些小分子化合物存在水溶性低等缺陷。 

    N-杂环卡宾（NHC）是一种电中性的分子，其中心碳原子为二价，最外层只有六个电子，其金属配合物在催化领域得到了广泛应用。随着对N-杂环卡宾化合物研究的不断深入，研究人员发现NHC金属配合物不仅具有高效催化活性，同时也表现出非常好的生理活性，具有广泛的医学应用前景。 

目前，越来越多的具有抗肿瘤活性的N-杂环卡宾金属配合物被报道，可以作为肿瘤潜在的治疗药物。本发明人前期研究工作报道了一种银和金-N-杂环卡宾配合物，该N-杂环卡宾配合物能够实现线粒体靶向抗肿瘤作用，相比传统的抗肿瘤药物，具有明显的特点和优势，如肿瘤细胞选择性，细胞器靶向（包括线粒体、溶酶体、内质网等）和酶抑制活性（包括硫氧还蛋白酶、雌激素受体、环氧化酶等）。因此，N-杂环卡宾金属配合物作为抗肿瘤药物的研究正在引起人们越来越多的关注。但是，研究显示不同金属的N-杂环卡宾配合物，其功能活性具有很大的差别，其抗肿瘤机制也因金属中心的不同而不同，如银配合物是通过线粒体介导的caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶）非依赖途径诱导癌细胞凋亡，而金配合物是通线粒体介导的caspase依赖途径诱导癌细胞凋亡。 

因此，进一步探索不同的N-杂环卡宾金属配合物，以及其更多的功效和作用，对于抗肿瘤的研究具有非常重要的意义。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有线粒体靶向抗肿瘤药物的缺陷和不足，提供一种具有线粒体特异性靶向抗肿瘤功能的铱-N-杂环卡宾配合物。 

本发明另一目的是提供上述铱-N-杂环卡宾配合物的制备方法。 

本发明再一目的是提供上述铱-N-杂环卡宾配合物的应用。 

本发明上述目的通过以下技术方案实现： 

一种线粒体靶向的铱-N-杂环卡宾配合物，结构式如式（I）、（II）或（III）所示：

 

其中，式（I）、（II）和（III）所示化合物分别命名为配合物Ir-1、配合物Ir-2、配合物Ir-3。

如上所述铱-N-杂环卡宾配合物也可命名为[Ir(ppy)₂L]Cl，其中ppy为2-苯基吡啶。当L为1,1’-亚甲基-3,3’-二甲基二咪唑时，即为式（I）所示的配合物Ir-1； 

当L为1,1’-亚甲基-3,3’-二乙基二咪唑时，即为式（II）所示的配合物Ir-2；

当L为1,1’-亚甲基-3,3’-二丁基二咪唑时，即为式（III）所示的配合物Ir-3。

本发明还提供了一种上述线粒体靶向的铱-N-杂环卡宾配合物的制备方法，包括如下步骤： 

S1.制备配体L，所述配体L为1,1’-亚甲基-3,3’-二甲基二咪唑、1,1’-亚甲基-3,3’-二乙基二咪唑或1,1’-亚甲基-3,3’-二丁基二咪唑；

S2.将化学计量比为1:2.1:2.1的铱二聚物前体Ir[(ppy)₂]₂Cl、配体L和氧化银（Ag₂O）混合，在95 ℃的第一溶剂中反应12 h；其中，ppy为2-苯基吡啶；