[发明专利]一种以羧酸为底物一锅法合成2,4-二取代噻唑的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高效、廉价地合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法，属于有机化学技术范畴。

背景技术

噻唑结构在天然产物中广泛存在，2,4-二取代噻唑化合物在其中扮演着尤为重要的角色。含有此结构的天然产物不仅生物学活性优良，而且常常作为重要的有机合成中间体，在药物合成中被广泛应用。例如：环状六肽VenturamideA和VenturamideB是2007年被分离出来的一类含2,4-二取代噻唑结构的天然产物，研究发现其具有良好的抗疟活性(J.Nat.Prod.2007,70,397–401.)。其对体外抗疟原虫(Plasmodiumfalciparum)的抑制活性分别可以达到8.2μM和5.6μM。近来，科学家从我国南海的深海放线菌(Marinactinosporathermotolerans)中，也分离出一种含有连续噻唑结构的环肽化合物，并将其命名为MarthiapeptideA，研究发现这类新型的含噻唑化合物具有显著的抗肿瘤活性(J.Nat.Prod.2012,75,2251-2255.)。MelithiazolesA～N类化合物是1999年从粘细菌(Melittangiumlichenicola)中分离出的一种含噻唑结构的天然产物，其被发现具有良好的抗真菌活性(Eur.J.Org.Chem.1999,10,3601-2608.)

科学家们推测自然界中存在的2,4-二取代噻唑化合物，很有可能来自于生物体内蛋白质的分解代谢作用。在生物体内，包含有半胱氨酸结构的多肽化合物被氧化降解、异构最终生成了2,4-二取代的噻唑化合物。

近来，科学家们对这类化合物的化学合成工作也广泛开展了起来。目前，虽然已有多种合成2,4-二取代噻唑的新方法被成功报道。但是，这类化合物的合成研究工作仍面临着一些不足：产率低、操作步骤繁琐、反应条件苛刻等因素，都严重制约了对这类化合物的合成和深入研究。因此，寻找一种高效、可靠、简便、廉价的新方法来完成噻唑的合成，对于药物研究和有机合成研究而言，仍具有重要的意义。

迄今为止，已有许多种化学方法和策略在噻唑化合物的合成中得到成功应用，最著名的是Hantzsch反应，研究发现在酸性条件下，硫代酰胺类化合物(硫脲)与α-卤代羰基化合物(溴代丙酮酸乙酯)反应，通过[3+2]的合成策略，可以高产率的生成噻唑(LiebigsAnn.Chem.1888,249,31-33.)。

近年来，Holzapfel、Meyers、Nicolaou等科学家虽然对Hantzsch反应进行了一系列修改，但仍需要多步合成的硫代酰胺类底物才能进行。

1996年，Wipf小组利用硫代酰胺类化合物与炔基甲磺酰基碘苯(高碘试剂)在碱性条件下反应，实现了噻唑化合物的合成。

2000年，Domling教授提出了一种通过多组分Ugi反应合成2,4-二取代噻唑的新方法(TetrahedronLett.2002,43,6897-6901.)。

2010年，Chan小组报道在对甲苯磺酸催化下，丙炔醇衍生物可以与硫代酰胺反应制备多取代噻唑。(J.Org.Chem.2010,75,6290-6293.)

除了以上几种方法外，从噻唑烷、噻唑啉多步氧化制备2,4-二取代噻唑化合物的方法也很常见。

发明内容

本发明的目的是针对已有噻唑合成方法底物制备繁琐、合成步骤冗长、操作复杂等缺点，直接以廉价易得的羧酸为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过一锅多步法串联反应，在碱性温和的反应条件下，高效地完成2,4-二取代噻唑化合物的合成。

本发明涉及一种一锅五步法合成2,4-二取代噻唑化合物的方法，属于有机化学技术范畴。如通式I所示，羧酸底物在偶联试剂和有机膦试剂等相应的反应条件下，与β-叠氮二硫化物反应，可以简便、高效地合成目标2,4-二取代噻唑化合物。

本发明的有益效果：步骤简短、操作简单，避免了多步反应所需的繁琐后处理过程。采用稳定的二硫化物代替多步反应所需的硫醇化合物，直接利用廉价易得的羧酸作为反应底物，大大提高了这类化合物的合成效率。反应在较温和的条件下进行，对多种底物有良好的适用性，且该反应条件对多种官能团和保护基有良好的耐受性。

具体实施方式：

(1)

步骤一：取25ml烧瓶，避光的条件下，加入220mg正丁酸并用15ml四氢呋喃溶解。