[发明专利]盐酸普莫卡因的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物盐酸普莫卡因的制备方法，属于化学领域。

背景技术

化学式为的化合物，中文名称普莫卡因。化学式为的化合物，中文名称盐酸普莫卡因。普莫卡因是已经公开的局部麻醉药，普莫卡因作为药物使用应以其盐酸盐即盐酸普莫卡因的形式。盐酸普莫卡因的分子式C₁₇H₂₈ClNO₃，CAS号637-58-1。

化学式为的化合物，化学名称4-正丁氧基苯酚，分子式C₁₀H₁₄O₂，CAS号122-94-1。化学式为的化合物，化学名称4-(3-氯丙基)吗啉，分子式C₇H₁₄ClNO，CAS号7357-67-7。这两种化合物是制备盐酸普莫卡因的主要原料。这两种化合物都已经是商品化的化学品，可以直接从化工市场购得。

传统方法用4-正丁氧基苯酚和4-(3-氯丙基)吗啉进行亲核取代反应生成第一步产物后，第一步产物中除了主产物普莫卡因外还含有较多杂质，提取主产物普莫卡因的程序比较复杂，一般要将第一步产物调酸后萃取一次，得到的水相调碱后再萃取一次收集有机相。这在操作上很麻烦，也影响到终产物盐酸普莫卡因的收率。

本发明提供一种较为简单的盐酸普莫卡因的制备方法。第一步产物用有机溶剂和饱和氯化钠水溶液萃取后即可得到第二步产物，第二步产物直接与氯化氢反应生成终产物。这种方法操作非常简便，收率较高，而且能够与传统方法一样有效去除盐酸普莫卡因中未反应的4-正丁氧基苯酚、无机盐等杂质。

发明内容

本发明提供一种较为简单的盐酸普莫卡因的制备方法。

盐酸普莫卡因的制备方法，包括以下步骤：

A 化学式为的化合物与化学式为的化合物进行亲核取代反应，生成第一步产物；

B 步骤A中生成的第一步产物用有机溶剂和饱和氯化钠水溶液萃取，萃取得到的有机相干燥、浓缩，得到第二步产物；

C 步骤B中得到的第二步产物与氯化氢进行酸碱成盐反应生成化学式为的化合物。

作为一种可选的实施方式，步骤A中的亲核取代反应在无水乙醇中进行，以氢氧化钾为催化剂；作为一种可选的实施方式，步骤B中萃取使用的有机溶剂和饱和氯化钠水溶液的体积比为1:1，萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯；作为一种可选的实施方式，步骤C中的酸碱成盐反应在乙酸乙酯中进行，氯化氢用乙醇溶解后加入乙酸乙酯中，反应温度为0-10摄氏度。

本发明中涉及的所有化合物的化学式都符合国际通用的化学式表示规则：用“-”表示原子间的单键、用“＝”表示原子间的双键、用“·”表示分子间的成键关系；不同原子用原子符号表示但碳原子、氢原子的原子符号以及碳氢原子间的化学键略去。

本发明提供一种较为简单的盐酸普莫卡因的制备方法。这种方法操作非常简便，收率较高，而且能够与传统方法一样有效去除盐酸普莫卡因中未反应的4-正丁氧基苯酚、无机盐等杂质。

附图说明

图1为实施例3中制得的类白色固体的HNMR谱图。

图2为实施例3中制得的类白色固体的LC-MS谱图。

图3为实施例3中制得的类白色固体的HPLC谱图。该HPLC谱图的主要数据如下：

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明内容并不局限于实施例。

盐酸普莫卡因的合成路线如下：

实施例1：第一步产物的制备

将无水乙醇2.5L加入到5L三口瓶中，20℃下，将氢氧化钾(84g，1.5mol)一次性加入到反应体系中，控制温度小于50℃，全溶后，降至室温。在氮气保护下，将4-正丁氧基苯酚(250g，1.5mol)加入到反应体系中，控制温度不高于30℃，同温下搅拌30分钟，将4-(3-氯丙基)吗啉(220g，1.4mol)加入反应体系中，加热回流6小时。随后将反应体系降至室温，过滤，浓缩，得棕褐色油状物，该棕褐色油状物即为第一步产物。

实施例2：第二步产物的制备

实施例1中制得的第一步产物(棕褐色油状物)，加入乙酸乙酯2.5L，饱和氯化钠水溶液2.5L，分液萃取，萃取得到的有机相用无水硫酸钠500g干燥，浓缩，得油状物400g，该油状物即为第二步产物。

实施例3：盐酸普莫卡因的制备

实施例2中制得的第二步产物(油状物)400g，用乙酸乙酯2.5L溶解，用水浴控制温度在0-10℃之间，向滤液中缓慢滴加30％氯化氢乙醇溶液200ml，搅拌4小时，抽滤，40℃真空干燥12小时，得到类白色固体364g。该类白色固体的核磁共振(HNMR)谱图如图1所示，质谱(LC-MS)谱图如图2所示。HNMR谱图和LC-MS谱图能够确认类白色固体的化学式为即该类白色固体为盐酸普莫卡因。该类白色固体的高效液相色谱(HPLC)谱图如图3所示，HPLC谱图显示盐酸普莫卡因的纯度达到了99.9％。盐酸普莫卡因的收率为83％。