[发明专利]制备2,3-二氢-1H-吡咯并吡啶盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的一种制备方法。

技术背景

化合物2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐，结构式为：

抗微生物药物是目前临床应用较广、用量较大的一类药物，在控制与治疗疾病方面发挥着重要作用。目前临床使用的抗微生物药物品种众多，但随着抗微生物药物的大量而广泛使用，特别是在临床上的不合理应用，甚至滥用，最后导致多重耐药。因此,如何克服多重耐药成为目前国内外抗微生物药物研究的重要课题。解决耐药性的方法众多,其中新型结构抗微生物药物的研发是解决耐药性的重要途径之一，已成为当今药物化学十分活跃的领域。

吡咯并吡啶环是药物化学研究中常用的一类碱性基团，其毒性小，易形成多个氢键或离子键，常能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数。将其引入分子，能有效地增加分子的碱性和水溶性，从而增强分子的活性。因此,在一定程度上，哌嗪基团是一个增效基团，常在许多药物的设计和开发中引入。研究表明，含吡咯并吡啶环的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消炎和止痛等，尤其作为抗微生物药物，其研究活跃且发展迅速，显示出宽广的发展潜力。

本发明涉及的化合物2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐对于新药研发具有重要作用。

发明内容

本发明公开了一种2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经过内酰胺化、还原、成盐得到目标产物4。合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经内酰胺化反应得到2；

(2)把2与还原剂反应，得到3；

(3)把3与盐酸反应得到4；

在一优选的实施方式中，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的内酰胺化试剂选自脲；所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的还原剂选自四氢铝锂；所述的成盐反应所用的成盐试剂选自氯化氢。

在一优选的实施方式中，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的溶剂选自邻二甲苯；所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的成盐反应所用的溶剂选自甲醇。

在一优选的实施方式中，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的反应温度是溶剂的回流温度，所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的温度是0℃～室温；所述的成盐反应所用的温度是0℃。

本发明涉及一种2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮的合成

把30g呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮加入到180ml邻二甲苯中，加入25g脲，加热搅拌回流6小时,冷却至室温，过滤，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，分液、干燥、浓缩即得到粗品，粗品过柱得到重结晶得到16g2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮。

(2)2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶的合成

把15g2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮加入到150ml四氢呋喃中，降温至0℃，在氮气气氛下分批加入6.5g四氢铝锂，加完后，0℃下反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，加入1N盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得8.2g2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶。

(3)2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的合成

把8g2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶加入到120ml甲醇中，降温至0℃，通入干燥的氯化氢直到饱和，室温搅拌12小时，反应液浓缩得10.4g2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐。