[发明专利]一种缬沙坦中间体的改进方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备缬沙坦中间体的改进方法。

发明背景

缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。

缬沙坦合成的主流路线概括起来有两条，路线一：CN100522953C公开以BBTT(保护基四氮唑联苯)与L-缬氨酸酯化物缩合，再与正戊酰氯反应，经碱解、酸化、脱保护基得缬沙坦。

路线二：WO2009125416公开以L-缬氨酸酯化物与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合，再与正戊酰氯反应，经上四氮唑、碱解、酸化得缬沙坦。

本发明主要正对路线二中合成化合物II即N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的工艺进行改进。

WO2009125416、US20090203921公开将L-缬氨酸投入5～10倍重量的醇类溶剂溶解，滴加氯化亚砜进行酯化反应，得化合物I(L-缬氨酸酯化物盐酸盐)。化合物I与2’-氰基-4-溴甲基联苯以10倍重量的乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂在2～5倍当量缚酸剂存在的条件下进行缩合，得化合物II。

此方法存在一定的缺点：酯化步骤以醇类为溶剂，缩合工序以乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂，所用溶剂不一样，酯化工序甲醇必须蒸干；且两步反应所用溶剂量、缚酸剂量太大，导致成本过高，后处理产生大量废水，不利于环保。

发明内容

本发明提供了一种成本相对较低，环境友好，操作简便的N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的制备方法，生产的N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐质量符合缬沙坦生产对高质量中间体的要求。

更具体而言，本发明提供了一种合成缬沙坦中间体N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的改进方法，包括以下步骤：

(1)L-缬氨酸在醇类溶剂中与氯化亚砜反应得到L-缬氨酸酯化物盐酸盐。

(2)L-缬氨酸酯化物盐酸盐和2’-氰基-4-溴甲基联苯在对应醇类溶剂及缚酸剂存在下发生缩合反应得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐。

步骤(1)所述L-缬氨酸与氯化亚砜质量比为1∶1.1～1∶1.2。

步骤(1)所述醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种，优选为甲醇。

步骤(1)所述反应可在回流温度下反应4～6小时。

步骤(1)所述酯化反应醇类溶剂体积用量与L-缬氨酸质量用量比(v/m)为3∶1～8∶1，优选为3∶1～5∶1。

步骤(2)所述缩合反应所用醇类溶剂体积用量与L-缬氨酸体积质量比(v/m)为4∶1～10∶1，优选为4∶1～6∶1。

步骤(2)所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸钠或碳酸钾。

步骤(2)所述缚酸剂质量与L-缬氨酸质量比(m/m)为1.25∶1～2.5∶1，优选为1.25∶1。

步骤(2)所述溶解缚酸剂水的体积用量与L-缬氨酸质量用量比(v/m)为3∶1～6∶1，优选为3∶1。

步骤(2)所述2’-氰基-4-溴甲基联苯与缬氨酸摩尔比为0.8∶1～1∶1，优选0.8∶1。

步骤(2)所述缩合反应可在回流温度下反应4～8小时，优选为4～6小时。

步骤(2)缩合反应结束，体系降至室温，滴加盐酸调节pH值。pH调节完毕，蒸干溶剂，加入一定量洗涤溶剂打浆，过滤，滤饼烘干得N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐。所述滴加盐酸后pH值为1.0～2.0；

所述洗涤溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或两种，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷；所述洗涤溶剂体积用量与L-缬氨酸质量用量(v/m)为1∶1～3∶1，优选为1∶1～1∶1.5。

本发明涉及的反应式如下

其中，R＝CH₃，C₂H₅或