[发明专利]CETP抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及22个化合物及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为治疗和预防动脉粥状硬化的用途。

背景技术

目前冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，特别是由急性心肌梗死(acutemyocardicalinfarction，AMI)导致的心源性死亡，依旧是威胁人类健康的重大公共卫生问题。根据美国心脏病协会(AmericanHeartAssociation，AHA)的估计，美国2007年因冠心病导致的死亡人数高达406351人，约占人群死亡率的1/6。在中国，心脑血管疾病也亦成为中国居民的头号健康杀手。

大规模临床试验数据显示，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每降低1mmol/L，可使冠状动脉及脑卒中事件降低约1/5。尽管他汀类(statins)药物的使用显著降低了LDL-C水平，但是心血管疾病的发病率和病死率仍居高不下，故进一步控制心血管疾病剩余风险极为必要。Framingham研究显示：高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低是动脉粥样硬化性疾病的重要独立危险因素，基础试验亦证实HDL-C的抗动脉粥样硬化作用，且主要与其促进胆固醇逆转运(reversecholesteroltransport，RCT)有关。此外，HDL-C还具备抗氧化、抗炎和抗血栓的能力。故升高HDL-C水平成为降低心血管病风险及改善预后的新靶点。

目前正在研究的一类升高HDL-C的药物是胆固醇酯转移蛋白(cholesterolestertransferprotein，CETP)抑制剂。CETP是肝脏和脂肪组织分泌的一种疏水性糖蛋白。CETP在人群中倾向于低浓度的偏态分布，在血脂水平正常的个体中，CETP的血清浓度是1～4μg/mL，然而在血脂异常的患者中，可高于上述水平70％～80％。CETP在RCT中主要协助胆固醇酯从HDL-C转运至以载脂蛋白(apo)B为载体的脂蛋白，包括低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白颗粒，同时交换出三酰甘油。CETP抑制剂通过阻断上述过程来升高HDL-C水平，后者不断将外周血管壁内的脂质转运到肝脏，并随胆汁排出，以期达到控制及减少粥样斑块的作用。动物模型中，向巨噬细胞中注射同位素H标记的游离胆固醇，并检测排泄物中的放射性核素含量，发现anacetrapib活性药物组可明显提高胆固醇经“巨噬细胞-血液-胆汁排泄”的转运过程，即增强RCT的功能。

目前已进入临床试验的CETP抑制剂包括Torcetrapib(辉瑞公司)、Dalcetrapib(罗氏公司)和Anacetrapib(默克公司)、Evacetrapib，它们对RCT过程中的关键酶CETP发挥抑制作用。然而CETP抑制剂的安全性因torcetrapib临床试验增加心血管事件的危险和病死率而饱受争议，而其有效性则因dalcetrapib未显示心血管获益而如履薄冰。另外两种CETP抑制剂anacetrapib和evacetrapib均显示良好的调脂潜能，且未出现对血压和盐皮质激素的影响，但其潜在的心血管获益仍需大量临床证据进行佐证。其他处于正在研究中的CETP抑制剂还有处于II期临床试验的DRL-17822、JTT-302、AT-103，此外，AT-103和TA-8995两种针对CETP的疫苗制剂也在实验室研究阶段。尽管Torcetrapib的III期临床试验因增加死亡率被提前终止了，但随后的研究证实了CETP抑制本身并不会产生有害的效应，新型CETP抑制剂的研制也克服了Torcetrapib的不良反应，因此研究CETP抑制剂依然是当前的热点。

发明内容

本发明应用贝叶斯分类模型，基于配体的物理化学性质和结构区分活性和非活性化合物，并结合docking模型，对含130万个化合物的小分子库进行虚拟筛选，依据ADME预测及经验原则，从命中化合物中选择目标化合物，经体外酶活性和细胞活性筛选，获得了22个结构新颖的CETP抑制剂。

本发明的目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗CETP参与或不参与介导的疾病，特别是冠心病药物中的用途。

发明内容

为实现上述目的，本发明提供具有如下所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

以上化合物的合成方法可以从已发表的相关文献和专利中获取。