[发明专利]具有靶向抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有靶向抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，还涉及此类喹唑啉衍生物的制备方法，以及它们在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

已知喹唑啉母核结构是许多抗肿瘤药物的重要结构组成部分，如基于表皮生长因子受体酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等一线抗肿瘤药物的化学结构中均含有喹唑啉母核结构(如下图)。

这类药物目前以口服胶囊的形式用于临床抗肿瘤治疗，临床证实其有较广的抗瘤谱，单药使用与联合化疗方案疗效相近，尤其对于晚期乳腺癌和非小细胞肺癌更为显著，能明显延长生存期，提高生活质量，且具有毒副反应轻微，无一般抗癌药的骨髓抑制和免疫抑制作用，服用方便的特点。

此外，喹唑啉类化合物在自身抗肿瘤同时对荷瘤动物的化疗也具有明显的协同增效作用。近年来研究还证实：在临床应用过程中发现，服用喹唑啉类药物的患者在接受放射治疗时疗效也更明显，分析可能同时具备辐射增敏的作用。喹唑啉类化合物抗肿瘤作用机制是是作为ATP竞争性抑制剂，阻滞酪氨酸激酶的磷酸化，抑制bcrOabl表达，从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成。

喹唑啉类抗肿瘤靶向小分子药物是2001年以后上市的新品种，其作用机制、多靶点的扩展和安全性仍在临床探索之中，在许多药物新适应症被批准用于临床后，推动了市场销售的增长，而不良反应的逐渐暴露也使导致了市场的波动。国内靶向小分子新药研发起步较晚，国内目前仅有浙江贝达药业研制的治疗肺癌小分子靶向药物埃克替尼上市。

目前仍然需要寻找新型具有靶向性且多靶点的抗肿瘤化合物以供临床应用。

发明内容

目前仍然需要寻找新型具有抗肿瘤活性的喹唑啉类化合物以供临床应用。本发明发现具有通式I所示的化合物具有令人期待的抗肿瘤活性。本发明基于此发现而得以完成。

本发明第一方面提供了以下式I化合物：

及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中

R⁴选自氢、卤素、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6烷基-苯基、NH(CH2)mN[(CH₂)nCH₃]₂，，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基、苯基取代；其中m为2-8中的任意整数，n为0-6中的任意整数；

R⁷选自卤素、-C_1-6烷氧基、-C_1-6芳烷氧基、-C_1-6取代芳烷氧基。

根据本发明第一方面的化合物，其中R⁴选自氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C_1-6烷氧基。

根据本发明第一方面的化合物，其中R⁴选自氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_1-6烷基-苯基、-C_1-6芳烷氧基、-C_1-6取代芳烷氧基。。

根据本发明第一方面的化合物，其中R⁴选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙烯氧基、、苯丙氧基、正丁氧基、苄氧基、4-氟苄氧基、4-氯苄氧基。

根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物：

化合物名称

4-氯-7-羟基喹唑啉

4-氯-7-乙氧基喹唑啉

4-氯-7-正丁氧基喹唑啉

4-氯-7-正己氧基喹唑啉

4-氯-7-烯丙氧基喹唑啉

4-氯-7-异丙氧基喹唑啉

4-氯-7-异丁氧基喹唑啉

4-氯-7-苄氧基喹唑啉

4-氯-7-(4-氟苄氧基)喹唑啉

4-氯-7-(3-苯乙氧基)喹唑啉

4-氯-7-(3-苯丙氧基)喹唑啉

N¹-(7-乙氧基喹唑啉-4-基)-N²，N²-二乙基乙烷-1，2-二胺