[发明专利]一类新型的CRAC通道调节剂、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供了一类新型的CRAC通道调节剂、及其制备方法和用途。

背景技术

钙释放激活的钙(calciumrelease-activatedcalcium，CRAC)通道是一种由细胞内钙库控制开放的，能够介导钙库耗竭之后的Ca²⁺内流，使[Ca²⁺]_i持续升高，以完成特定的细胞反应以及重新填充钙库的细胞膜上的离子通道，隶属于钙库操纵钙通道家族。CRAC通道是由位于内质网(ER)膜上的、可感应ER内钙库水平变化的STIM1蛋白和位于细胞质膜上的、组成CRAC通道的核心ORAI1蛋白组成。CRAC通道主要在免疫细胞中发挥关键功能，与免疫相关疾病、哮喘、肿瘤转移有关。早在1994年，人们发现，某些免疫缺陷病病人的T细胞不能检测到CRAC电流(I_CRAC)。2001年StefanFeske等通过分析基因表达变化，发现这些免疫缺陷病人不同于正常人的T细胞，用PMA和ionomycin刺激后，免疫缺陷病人来源的T细胞不能表达由钙调蛋白传递钙信号、激活的下游基因。这表明CRAC通道不是简单调节胞内钙水平，而是参与调控T细胞的激活、基因表达以及细胞因子分泌等关键功能。2006年，StefanFeske等证实上述提到的免疫缺陷病人，其ORAI1基因突变造成了CRAC通道功能缺失，干扰了免疫细胞正常发挥功能，从而引起了这些病人的免疫缺陷。2009和2010年，CapucinePicard和StefanFeske综述了临床研究的结果，表明ORAI1和STIM1突变均可导致免疫缺陷病的发生；值得注意的是，ORAI1基因突变病人除了免疫系统功能异常以外，身体主要器官和其他系统基本正常。基于上述研究，尤其是ORAI1突变病人主要临床表现为免疫缺陷，人们推测CRAC通道主要在免疫细胞中发挥着关键的作用，CRAC通道可作为新型免疫调节剂开发的靶点。

近年来，很多化合物如SKF-96365及其类似物，2-APB及其类似物，Synta66及BTP2(YM58483)均被报道具有抑制CRAC通道的活性，但是这些化合物大都参与干扰其他离子通道，不是特异CRAC通道抑制剂；而且所有的这些已知CRAC通道抑制剂，不能区分是靶向于ORAI1，还是靶向于STIM1来发挥抑制功能。因此，所有这些已知的CRAC通道抑制剂临床应用价值有限。到目前为止，只有CalciMedica生物技术公司披露新型的选择性CRAC通道小分子抑制剂CM2489(第一个用于人体试验的CRAC通道抑制剂，目前处于一期临床)用于治疗斑块状银屑病的相关数据，但其确切的结构尚未公布。

而目前已知的具有激活CRAC电流作用的化合物只有霍乱毒素和毒胡萝卜素及低浓度(1-5μM)的2-APB，未见小分子CRAC通道增强剂报道。

由此可见，寻找全新结构的、高效的CRAC通道小分子调节剂，对免疫活性研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种能促使开放的CRAC通道进一步开放的ORAI1特异的小分子化合物。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物；

其中，R₁选自：H，取代或未取代的C₁-C₅烷基；C₃-C₆环烷基，C₂-C₈链烯基，C₂-C₈链炔基，未取代或取代的苄基；

或R₁与其相邻的N、和C原子一起构成苯并五元杂环或苯并六元杂环的并环结构；较佳地，所述并环结构包括：R₁与其相邻的一起形成的或者所示的并环结构；

其中，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、未取代的或被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基、未取代的或具有一个多个以下取代基的苯基：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；