[发明专利]含有口服抗凝药和B族维生素的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有口服抗凝药和B族维生素的药物组合物，用于在心房颤动患者中预防脑卒中的抗凝治疗。本发明属于药学领域。 

背景技术

心房颤动(房颤)是一种心血管“流行病”。在我国同期心血管住院患者中，房颤患者所占比例接近10％。房颤可能导致多种不良后果，脑卒中是最严重的并发症之一，房颤可使脑卒中发生率至少增高4～5倍【Hu D,et al.Epidemiology,Risk Factors for Stroke,and Management of Atrial Fibrillation in China.J Am Coll Cardiol,2008；52:865】。研究显示，全球每年有多达300万人罹患与房颤有关的脑卒中。房颤相关性卒中的致残程度更严重，致死危险性更大，半数患者在一年内死亡。 

抗凝治疗是降低房颤相关卒中死亡率的关键。我国首部由中华医学会心血管病学分会牵头制定的《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》明确指出，若无禁忌证，CHADS₂评分≥2分的房颤患者，卒中风险较高，应进行长期口服抗凝治疗【胡大一，等.心房颤动抗凝治疗中国专家共识.心脑血管病防治，2012；12(3)：173】。 

口服抗凝治疗的经典老药华法林本身有其短板，如治疗窗窄、在降低卒中风险的同时可能导致出血风险、需要频繁监测凝血功能并调整药物剂量、可能与多种食物及药物相互作用等，这都在一定程度上限制了房颤患者抗凝治疗的依从性。科学家一直致力于寻找替代华法林的新型口服抗凝药物，达比加群酯(dabigatran etexilate)和沙班类抗凝药物的相继问市，为房颤患者带来了抗凝治疗的信心和前景。 

达比加群酯是一种直接的凝血酶(因子IIa)抑制剂，是达比加群(dabigatran)的前体药物，而沙班类抗凝药是一类高选择性、可逆地直接抑制凝血因子Xa的药物，已上市的有利伐沙班(rivaroxaban,阿哌沙班(apixaban，和依度沙班(edoxaban，在研的有betrixaban、LY517717、YM150、DU-176b等。这两类药物通过抑制相应的凝血因子而阻断内源性和外源性凝血途径，均适用于房颤患者预防卒中的长期口服抗凝治疗，且与华法林相比具有不需要常规血液学监测及剂量调整、不受食物影响、出血发生风险低等优势【①Miller CS,et  al.Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants(dabigatran,rivaroxaban,apixaban)versuswarfarin in patients with atrial fibrillation.Am J Cardiol.2012；110:453.②Patel MR,et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl JMed,2011；365:883】。 

新型口服抗凝药物在临床应用上仍存在一定问题，比较突出的仍旧是治疗过程中不可避免发生的出血倾向，尤其在剂量加大时，出血发生率比较高，因此仍需要进一步改善。对于房颤患者来说，心房血栓形成、脱落固然是引发卒中的直接原因，但其病理过程并非单一，其中可能涉及其它危险因素。流行病学调研显示，我国卒中发病率远高于欧美国家，但居民携带卒中危险因素(高血压、高血脂、肥胖及糖尿病)比率却低于欧美居民，提示我国存在其它重要危险因素；另一方面，从药理协同作用角度看，药物组合物具有临床价值，每种药物的剂量可有所减少，故不良反应可减轻或部分抵消，而药物治疗作用可相加乃至协同。