[发明专利]氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性和应用

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸苄酯修饰的β-咔啉，即1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，式中AA＝L-Lys和L-Thr残基，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们的抗肿瘤作用。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物和制备逆转肿瘤耐药药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

恶性肿瘤严重威胁人类的健康。在临床肿瘤治疗中，化疗仍然占有最重要的地位。可是，肿瘤多药耐药和交叉耐药使得付出巨大劳动发明的抗肿瘤药物很快丧失疗效。于是，发明具有抗肿瘤和逆转肿瘤耐药的药物一直是抗肿瘤药物研究的前沿。

在抗肿瘤药物研究中，申请人曾经用氨基酸苄酯修饰四氢-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸及1-位取代的β-咔啉-3-羧酸，包括1-位取代的四氢-β-咔啉-3-羧酸或1-位取代的β-咔啉-3-羧酸制备高效的抗肿瘤化合物。其中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯在1μmol/kg剂量下显示了明确的抗肿瘤作用。发明人相信，精氨酸苄酯的胍基被硝基保护可影响活性。在这种思路的引导下，发明人期待，用其它氨基酸苄酯，例如赖氨酸苄酯和苏氨酸苄酯代替硝基精氨酸苄酯(图1)，可获得意想不到的效果。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，式中AA＝L-Lys和L-Thr残基。

本发明的第二个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的制备方法，该方法包括：

(1)在浓硫酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯；

(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；

(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸甲酯和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(4)在2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中氧化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(5)在Pd/C和H₂存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸；

(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸在无水二氯甲烷中与Lys-OBzl和Thr-OBzl缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。

本发明的第三个内容是测定1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。

本发明的第四个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的抗肿瘤瘤活性。

本发明的第四个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的抗炎活性。

附图说明

图1.用氨基酸苄酯代替1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯中的硝基精氨酸苄酯，得到本发明的化合物，式中AA＝L-Lys和L-Thr残基。

图2.1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的合成路线.i)三氟醋酸，5-甲酰水杨酸甲酯，L-色氨酸苄酯；ii)DDQ；iii)Pd/C，H₂；iv)DCC，HOBt，Lys-OBzl和Thr-OBzl。

图3.1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的透射电镜照片。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备5-甲酰水杨酸甲酯