[发明专利]一种Alda-1口服自微乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种自微乳，特别涉及一种Alda-1口服自微乳制剂及其制备方法。

背景技术

乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase2，ALDH2)是一种重要的具有细胞保护作用的酶，能够将各种外源性和内源性醛类物质，如乙醛、4-壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenal,4-HNE)氧化为相应的酸，减少醛类物质导致的细胞损伤。研究发现在心脏缺血-再灌注过程中，ALDH2活性与心肌梗死面积高度负相关(r²＝0.95)，提示ALDH2具有重要的心肌保护作用。另外，ALDH2对神经退行性病变、酒精性肝损伤、肿瘤等均具有保护作用。

然而，ALDH2基因存在一种重要的突变位点Glu504Lys，导致酶活性的显著降低；体外研究发现，突变后酶活性仅为正常野生型的6％。ALDH2基因Glu504Lys突变主要存在于东亚黄种人中(突变携带者约30％-50％)，而在白种人中罕见。因此，提高ALDH2活性，尤其是突变携带者的ALDH2活性，具有重要的临床意义。基于提高ALDH2活性的药物研发具有重要的临床应用前景。

斯坦福大学Mochly-Rosen教授通过高通量方法从60000多种化合物中筛选出一种小分子化合物质Alda-1(化学名：N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide，分子式：C₁₅H₁₁C₂NO₃，结构式见图1)，显著提高ALDH2酶活性，为相关药物研发提供新思路和方向。由于Alda-1在水中溶解性极差，因此，目前实验研究中常使用二甲基亚砜(DMSO)等有机溶剂溶解Alda-1，通过静脉途径给药。此种给药系统存在缺点有：(1)有机溶剂DMSO等通常具有一定的毒性，长期应用存在安全隐患；(2)静脉给药操作复杂，不利于治疗肿瘤、神经系统退行性病变等需长期用药的慢性疾病。因此，Alda-1药物自身的缺陷限制其进一步向临床应用转化，目前国内外尚未有自微乳制剂用于Alda-1的报道。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种Alda-1口服自微乳制剂及其制备方法，本发明将Alda-1制成自微乳制剂以提高Alda-1在水中的溶解性，减少有机试剂的加入，提高其生物安全性，并且自微乳制剂实现Alda-1口服途径给药，以期提高患者的顺从性，有利于促进Alda-1向临床应用转化。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种Alda-1口服自微乳制剂，由以下重量份的组分制成，0.1-2份的Alda-1、15-45份的油相、35-55份的表面活性剂、35-55份的助表面活性剂。

优选，上述Alda-1口服自微乳制剂，由以下重量份的组分制成，1份的Alda-1、10份的油相、54份的表面活性剂、35份的助表面活性剂。

所述油相为蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或丙二醇单辛酸酯(Capryol90)中的一种或一种以上的混合物。

所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、吐温80或乳化剂OP中的一种或一种以上的混合物。

所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP)、甘油或聚乙二醇400中的一种或一种以上的混合物。

上述Alda-1口服自微乳制剂的制备方法如下：1)将所述重量份的油相，表面活性剂和助表面活性剂搅拌，混合均匀，形成空白自微乳；2)向上述空白自微乳中加入所述重量份的Alda-1后，搅拌，混合均匀，即得Alda-1口服自微乳制剂。

所述步骤1)中的搅拌为磁力搅拌2-8min(优选3min)。

所述步骤2)中的搅拌为磁力搅拌2-8min(优选3min)。

本发明的有益效果是，自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明溶液，可作为疏水性、难吸收或易水解药物的载体。通过将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型微乳。该系统可通过提高药物的溶解度，降低表面张力，形成易通过胃、肠壁的水化层，增加对肠道上皮细胞的穿透性等优势显著提高药物生物利用度。