[发明专利]四种贝壳杉烷二萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，具体涉及四种贝壳杉烷二萜化合物3α-hydroxy-ent-kaura n-19-oic acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(4)或其可药用的盐在制备糖苷酶抑制剂或药物中的应用。

发明背景

糖尿病为临床上常见的内分泌代谢失调性疾病，其与心血管疾病和癌症等的逐年高发具有重要的相关性，是人类健康重要的杀手。目前，在全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。

糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率均远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制剂包括一线用药acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。

化合物3α-hydroxy-ent-kauran-19-oic acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(3)、3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-e nt-kaur-16-en-19-oic acid(4)均为贝壳杉烷二萜化合物，这些化合物曾自菊科植物三裂叶蟛蜞菊(Wedelia trilobata(L.)Hitchc)中分离获得(Qiang et al.,Helvetica Chimica Acta2011,94:817-823；Bohlmann et al.,Phytochemistry1981,20:751-756；Ma et al.,Natural Prod ucts and Bioprospecting,2013,3:107-111)，其化学结构式如下式(Ⅰ)所示，不过到目前尚未见有其具有糖苷酶抑制剂活性的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oic acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydro xy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(3)、3α-cinnam oyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(4)或它们的可药用盐，在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用。

经体外药理实验证实，本发明提供的化合物α-hydroxy-ent-kauran-19-oic acid(1)、3α-tigloyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(2)、3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(3)和3α-cinnamoyloxy-9β-hydroxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid(4)均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其中化合物1-3抑制α-葡萄糖苷酶的活性显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，而化合物4的抑制α-葡萄糖苷酶的活性也与阿卡波糖接近或相当，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。

本发明所述的四种化合物的可药用的盐，其在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的四种二萜化合物分子，其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分与以上所示的四种二萜化合物分子相同，因而属于本发明的严格保护范围。