[发明专利]雷帕霉素纳米缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种雷帕霉素纳米缓释微球及以分子自组装方式制备雷帕霉素纳米缓释微球的方法。

背景技术

雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)，又名西罗莫斯(Sirolimus)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。当人体进行器官移植后，可能会出现免疫排斥，而雷帕霉素就是当前比较流行的一种很好的抗免疫排斥药物。然而，它的水溶性很差，在每毫升的水中只能溶解2.6微克，无论在临床上还是商业上都限制了其应用范围。雷帕霉素在临床的癌症治疗中，主要以口服、静脉注射两种。然而这两种给药方式不能直接到达手术部位，经过身体器官或血液的循环，导致在病变处其浓度不能达到治疗所需的浓度。所以在实际的应用中，需要口服或注射大量的雷帕霉素药物，这有可能会造成药物中毒，带来巨大的药物副作用，同时也给病人增加了经济负担。

聚合物载药纳米微球具有良好的穿透性、缓释性和靶向性，是目前最有前途的新型药物输送系统。而树状高分子由于其具有无免疫原性，不会引起细胞的免疫反应、无遗传毒性且细胞毒性低、纳米级的粒径使其更容易透过血管壁或细胞膜等生物屏障、分子结构中具有可包裹药物分子的巨大空腔，载药量高、可包裹不稳定或难溶性药物，增加其稳定性或提高其溶解度和生物利用度，并控制药物释放、分子结构外表面具有大量的官能团，适当修饰后可增加其在体内的循环时间，还可与靶向基团连接实现靶向给药等明显的优势，在药学和药剂学中有着广阔的发展和应用空间。

发明内容

本发明的目的是一种雷帕霉素纳米缓释微球，其采用自组装的方式制备得到，该纳米微球最高载药量可达45％以上，并且具有缓释、缓释靶向功能，在体内具有长效缓释特点，可以应用于局部而有效地降低全身的毒副作用。

本发明的第一方面是一种雷帕霉素纳米缓释微球，其载药体为线性-树枝状大分子聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸。

优选地，本发明的缓释微球中所述载药体聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸由mPEG_Z-G_X-PLLA_Y表示，其中mPEG表示线性主链聚乙二醇单甲醚，Z表示线性主链的相对分子量，Gx中的G表示由二羟甲基丙酸支化合成得到的树枝状结构，X表示为树状结构的合成代数，PLLA表示接枝的聚乳酸支链，Y表示各聚乳酸支链的相对分子量，且其中X为1～6；Y为5000～10000；Z为350～20000。

优选地，本发明的缓释微球其平均粒径为100～1000nm，载药量为1～45％。

优选地，本发明的缓释微球中所述载药体聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸的结构中，X为1～6，相对分子量Z为5000～10000的mPEG线性主链接有2^X个PLLA接枝链段，每个链段的相对分子量Y为2500～10000。当X为4，即4代聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸的化学结构式为：

其中R表示PLLA，n为mPEG主链上聚氧乙烯醚的链节数，其取值使得mPEG主链的相对分子量为5000～10000。

本发明的第二方面是一种制备本发明雷帕霉素纳米缓释微球的方法，其中所述缓释微球通过透析法自组装形成，包括：(1)将雷帕霉素与聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸溶于内相溶剂中作为油相；(2)将油相放入外相溶剂中进行透析处理；(3)透析至内相溶剂挥发完毕，得到载药胶束溶液；及(4)载药胶束溶液经分离得到载药胶束沉淀物。

本发明还提供有一种制备权利要求本发明雷帕霉素纳米缓释微球的方法，其中所述缓释微球通过溶剂挥发法自组装形成，包括：(1)将雷帕霉素与聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸溶于内相溶剂中作为油相；(2)将油相滴加入外相溶剂中，当溶液出现乳光，聚合物自组装形成载药胶束；(3)减压蒸发除去内相溶剂，得到载药胶束溶液；及(4)载药胶束溶液经离心分离得到载药胶束沉淀物。

本发明的制备方法中，优选地，油相中雷帕霉素与聚乙二醇单甲醚-树枝状-聚L-乳酸的质量比例为10～100:100；所述内相溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种；且所述外相溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。

本发明的制备方法中，优选地，步骤(2)中透析或滴加操作在温度10～40℃、pH6～8下进行，更优选地在温度15～35℃下进行。

本发明的制备方法中，得到的载药胶束沉淀物经洗涤、冷冻干燥制成得到雷帕霉素载药纳米缓释微球干粉。