[发明专利]一种芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法。

背景技术

螺杂环化合物是一类天然产物和药物中常见的杂环化合物,具有多种生物活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，经过40多年的研究开发，其多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老早性痴呆)等。

到目前为止，三唑类螺环化合物的方法主要包括：Johannes用三氮烯和烯烃反应制得1,2,3三唑类螺环化合物[Synthesis,1997,233]，这种方法对取代基的要求很高，产率很低。陈仲新提出用苯肼和丙烯醛反应制得这一类化合物[Letters in Organic Chemisty,2008,65]，在这个过程中，要用到水合肼，对环境污染比较大。最近，Ciganek开始采用click反应用环戊酸甲酯作为亲偶极体和叠氮化物进行环加成合成1,2,3三唑类螺环化合物[Organic Reactions,2008,72]，但是所用的叠氮化合物均为脂肪族叠氮化物。

对于芳基叠氮化物的合成文献报道较少，Almirante提出用对硝基叠氮苯和丙烯醛反应制得这一类化合物[Tetrahedron,1986,42,175]，但其产率只有15～30﹪左右，Averdung等报道了用对氰基叠氮苯来合成[Tetrahedron,,1996,52,5407]，但产率也不是很高，只能达到30﹪左右。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种对环境友好的合成芳基叠氮化合物I的方法以及进而合成一系列由芳基叠氮化物I和α-亚甲基-γ-丁内酯反应的得到的芳基1,2,3三唑类螺环化合物II。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

其中R为吸电子基团或供电子基或氢原子；

作为优选，吸电子基团为硝基、酰基、醛基、羧基、磺酸基或卤仿基；供电子基为羟基、烷氧基、酯基或烷基；

本发明的具体方法包括以下步骤：

步骤(1).芳基叠氮化合物I的制备：

在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入取代芳胺，用甲醇使其溶解，然后加入盐酸调节溶液pH值至5～8，在常温下慢慢通入亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应1～3小时后得到反应液；将叠氮化钠加入到反应液中采用TLC监控反应进程，控制反应温度50～80℃，反应1～5h时间后处理得到芳基叠氮化合物I纯净产物；

所述的甲醇与取代芳胺的质量比为8～10：1；

所述的取代芳胺与亚硝酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5，优选为1:1.1；

所述的叠氮化钠与取代芳胺的摩尔比为1.5：1；

作为优选，反应体系的pH值控制在6；反应温度为60℃；反应时间为2～3h，更优选为2h；

步骤(2).芳基1,2,3三唑类螺环化合物II的合成：

将步骤(1)得到的芳基叠氮化合物I产物、偶极体、有机溶剂加入到反应容器中采用TLC监控反应进程，50～70℃下反应36～72h得到芳基叠氮化合物I反应液，芳基叠氮化合物I反应液后处理得到芳基1,2,3三唑类螺环化合物II；偶极体与步骤(1)取代芳胺的摩尔比为1:3～10，步骤(1)取代芳胺与有机溶剂的摩尔比为1:10～30；

所述的偶极体为α-亚甲基-γ-丁内酯；

所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺DMF或二氧六烷；

作为优选，有机溶剂为为乙醇、DMF或二氯甲烷，更优选为乙醇。

作为优选，反应温度为60℃。

步骤(2)芳基叠氮化合物I反应液的后处理方法为常规的分离纯化即可得到所述的芳基三唑类螺杂环化合物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后芳基叠氮化合物I反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的芳基三唑类螺环化合物；重结晶溶剂优选选自甲醇、乙醇或异丙醇；柱分离以碱性柱为优。

与现有技术相比，本发明所述的制备芳基三唑类螺环化合物的有益效果主要体现在：

1.本方法以亚硝酸甲酯代替亚硝酸钠和盐酸进行重氮化反应合成芳基叠氮化物，避免了反应过程中一氧化氮和二氧化氮的生成，符合绿色化学概念。

2.本方法制得的重氮盐可以直接进行下一步的反应，操作简单，而且稳定性高。