[发明专利]一种金刚烷氨基酸酯化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种金刚烷氨基酸酯化合物的合成方法。 

背景技术

2009年7月百时美施贵宝公司和阿斯利康公司的沙克列汀(Saxagliptin,商品名OnglyzaTM)，获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，成为第三个上市的DPP-IV抑制剂类Ⅱ型糖尿病治疗药物。 

综合分析沙克列汀已报道的文献，总结出沙克列汀的合成有以下两个重要中间体：中间体Ⅱ-2和中间体Ⅱ-3： 

如何简便、高效地合成中间体Ⅱ-2和中间体Ⅱ-3是制约工艺优化的关键因素。 

关于化合物Ⅱ-2的合成，文献报道有多种方法，其中由酮酸制备的方法因其新颖性，可以一步得到氨基酸，也得到了广泛的关注。世界专利WO20040052850报道，通过生物酶谷丙转氨酶和辅酶转氢酶的结合使用，选择性的还原酮酸II-4的羰基，合成手性中间体Ⅱ-5，再经氨基Boc保护得到化合物Ⅱ-2。 

该路线中，由于在谷丙转氨酶的使用中，需要的辅酶转氢酶价格昂贵，底物浓度低，发酵产率不稳定，导致本路线的投入成本太高。 

因而如何高效、简便地合成作为原料的氨基酯类化合物成为一项重要的研究内容。 

发明内容

本发明的目的主要是为了解决酮酸的生物催化氨化过程中存在的成本高，不够稳定等缺点而提供一种新的金刚烷氨基酯化合物的合成方法。 

本发明的技术方案 

一种金刚烷氨基酯化合物，其结构式如下所示： 

其中R为甲基、乙基或异丙基，R’为H或OH。 

上述的一种金刚烷氨基酯化合物的合成方法，步骤如下： 

(1)、在溶剂中,(3-R’-1-金刚烷)-2-氧代乙酸酯(以下简称化合物2)与邻位取代的苄胺(以下简称化合物3)在催化剂三乙胺作用下，控制反应温度为20-90℃反应23-26h，得到的反应液，旋蒸除去溶剂，得到亚胺化合物粗品； 

所述化合物2的结构式如下所示： 

其中R为甲基、乙基或异丙基，R’为H或OH； 

所述化合物3的结构式如下所示： 

其中R”为H、甲基或氨基甲酰基，Ar为2-氯苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、苯基或2-甲基苯基，优选为2-羟基苯基或苯基； 

上述的反应过程中所用的化合物2、化合物3和催化剂三乙胺按摩尔比计算，即化合物2：化合物3：催化剂三乙胺为1:1-5:0.1-3.0； 

所述的溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环等，所述的醇类溶剂优选为甲醇； 

所用溶剂的量，按化合物2和溶剂的质量比计算，即化合物2：溶剂为1mol:5L-6L的比例； 

(2)、将步骤(1)所得的亚胺化合物粗品用与步骤(1)所用溶剂体积相当的四氢呋喃溶解，然后加入与四氢呋喃体积相当的2NHCl搅拌条件下进行酸化处理5h，然后加与四氢呋喃体积相当的水稀释，然后用石油醚洗涤三次以洗去小极性杂质，得到的石油醚层用1N HCl洗涤一次，以将石油醚层可能残存的氨基酯化合物转化为其盐酸盐，所得水层用NaHCO₃调pH为8后，用二氯甲烷萃取，所得的二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶色谱柱提纯，洗脱液采用石油醚与乙酸乙酯按体积比为20:1组成的混合溶剂，最终得到类白色固体产品即为金刚烷氨基酸酯类化合物。 

本发明的有益技术效果 

本发明的一种金刚烷氨基酯化合物的合成方法，由于是利用简单的邻位取代的苄胺与(3-R’-1-金刚烷)-2-氧代乙酸酯反应，来引入羧基邻位的氨基，随后可以通过手性拆分来得到光学纯的氨基酸中间 体。与已有生物催化法相比，克服了酶催化反应底物浓度低，发酵产率不稳定，导致本路线的投入成本太高等缺点。即本发明的一种金刚烷氨基酯化合物的合成方法具有成本低、反应条件简单温和、重现性好等优点。 

附图说明

图1、实施例1所得的金刚烷氨基酯化合物即(3-OH-1-金刚烷)-2-氨基乙酸甲酯的核磁氢谱谱图。 

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。 

本发明的各实施例中所用的硅胶色谱柱，硅胶规格300-400目，色谱柱为具砂板四氟节门层析柱(外径30mm200mm/24#)。 

实施例1