[发明专利]2-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药的技术领域，更具体地是属于一种2-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法。

背景技术：

随着生物医药技术发展，2-溴-4-甲氧基吡啶越来越多的被应用到医药产品研发中。在一些医药领域，2-溴-4-甲氧基吡啶作为试剂合成具有生物活性的化合物，也取得了很好的进展。

目前，2-溴-4-甲氧基吡啶生产需要进行无水无氧操作，对生产技术和生产条件要求都非常高。美国专利US20060235028公开了一种2-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法，步骤为将N,N-二甲基乙醇胺溶解在正己烷中，加入丁基锂，-5℃下反应20分钟后，把4-甲氧基吡啶加入到上述反应液；反应1小时后，冷却到-78℃，再把四溴化碳加入到反应液中反应30分钟；最后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，纯化后得到2-溴-4-甲氧基吡啶，产率9％，该发明的生产条件苛刻且产率较低。

发明内容：

针对上述不足，本发明的目的在于提供一种生产工艺简单且反应条件温和的2-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法。

本发明是通过以下的技术方案来实现的。

一种2-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法，包括如下步骤：

(1)向N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶中加入甲醇盐制得N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶；

(2)将N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶和铁粉混合均匀，加入强酸溶液，反应完后洗滤、浓缩、结晶制得2-溴-4-甲氧基吡啶。

作为该技术方案的优选，所述步骤(1)的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h。

作为该技术方案的优选，所述甲醇盐为甲醇钠。

作为该技术方案的优选，所述步骤(2)在氮气的保护下进行反应。

作为该技术方案的优选，所述步骤(2)的反应温度为20-80℃，反应时间为2-8h。

作为该技术方案的优选，所述强酸溶液为浓盐酸溶液。

有益效果：本发明以N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶为原料制备2-溴-4-甲氧基吡啶，操作简单安全，工艺条件温和，对生产条件不苛刻，同时该方法也提高了2-溴-4-甲氧基吡啶的收率，很大程度地降低了生产成本，提高了生产效率。

具体实施方式：

下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。

本发明的发明人经过究发现，用N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶制备N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶，再用N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶制备2-溴-4-甲氧基吡啶，操作简单安全，反应条件温和，此方法目前未见文献报道。

本发明的制备方法合成路线如下：

实施例1

将15.8g2-溴吡啶溶解在150mL二氯甲烷中，在室温下缓慢加入26g间氯过氧苯甲酸，在氮气保护下，将此体系保持在室温下搅拌16小时后，将反应液倒入50mL的水中，分离二氯甲烷层，浓缩至干，得产品17.4gN-氧化-2-溴吡啶(99％)。

将上述所得的17.4gN-氧化-2-溴吡啶溶解在50mL浓硫酸中，在0℃下，慢慢加入8mL浓硝酸。将此体系保持在0℃下搅拌16小时后，将反应液倒入200mL冰水中，控制温度在0-5℃之间，加入氢氧化钠溶液调节pH值到7，有大量固体析出，过滤得15.4gN-氧化-2-溴-4-硝基吡啶(70％)。

将上述所得的15.4gN-氧化-2-溴-4-硝基吡啶溶解在150mL甲醇，在0℃下，慢慢加入3.8g甲醇钠。将此体系慢慢升到室温搅拌2h，不经过任何处理，直接用于下一步

把1.96g铁粉加入到上一步反应液中，然后慢慢滴加7mL浓盐酸溶解在150mL甲醇中，在氮气保护下，将此体系保持在80℃下搅拌2h后，趁热过滤，用50mL热的甲醇洗两次滤饼后浓缩滤液，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到11.1g2-溴-4-甲氧基吡啶(收率为84％)。