[发明专利]一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法。

背景技术

现有技术中，没有3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成文献报道。通常来说，合成其他类型的α-烯基硼酸频哪醇酯的方法有如下几种。

方法一使用了酮为原料和三氟甲基磺酸类化合物反应得到中间体，再与联硼酸频哪醇酯反应得到目标产物。

方法二则以酮为原料和对甲苯磺酰肼反应得到中间体，再与丁基锂和异丙基硼酸频哪醇酯反应得到目标产物。

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方法一涉及到三氟甲磺酸类化合物的使用，三氟甲磺酸类化合物的价格昂贵。生产1摩尔的目标分子需要使用4摩尔的三氟甲磺酸分子。这样使得生产成本极其高昂。并且该方法通常需要使用超低温，也不适合放大生产。

方法二则使用了危险品丁基锂，易燃易爆，在生产上带来了很大的安全隐患，不适合生产放大，而且丁基锂需要使用超低温条件，使得生产成本大大提高。

这些方法虽然都可以生产α-烯基硼酸频哪醇酯，但是在放大生产中都这不可避免的安全隐患，或者生产成本过高。开发一条可以安全放大的3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯合成方法极其重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，包括步骤：

1）四氢吡喃酮与水合肼在溶剂中反应生成单酮腙；

2）单酮腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，于溶剂中反应得到二溴中间体；

3）二溴中间体与碱在溶剂中发生消除反应得到烯基溴化合物；

4）在钯配合物存在的情况下，烯基溴化合物与联硼酸频哪醇酯在溶剂中发生Suzuki-Miyaura反应即得到产物。

步骤1）中，四氢吡喃酮与水合肼的摩尔比为1：（1-20）。

步骤1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二苯醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、氯苯中的一种；溶剂的体积与四氢吡喃酮的质量比为（1-50）L:1Kg；反应的温度为0-80℃。

步骤2）中，单酮腙、三乙胺、溴化铜三者的摩尔比为1: 4~10: 3~10。

步骤2）中，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；溶剂的体积与单酮腙的质量比例为（5-30）L:1kg。

步骤3）中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶，4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙烯二胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

步骤3）中，反应的温度为60-120℃。

步骤4）中，烯基溴化合物、联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:（1-2）。

步骤4）中，溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。

步骤4）中，反应的温度为50-110℃。

本发明的有益效果是：本发明的合成方法简单，成本低廉，没有用到危险原料，可以安全放大生产。

具体来说：

本发明的合成方法所用的原料廉价，工艺简单，避免了危险化学品丁基锂和昂贵的三氟甲磺酸化合物的使用，也无需超低温操作，且本发明的合成方法可以安全放大，有利于其规模化生产，而大大降低其生产成本，可以促进3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯在有机化学和生物医药上得到进一步应用和发展。

具体实施方式

一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，包括步骤：

1）四氢吡喃酮与水合肼在溶剂中反应生成单酮腙；

2）单酮腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，于溶剂中反应得到二溴中间体；

3）二溴中间体与碱在溶剂中发生消除反应得到烯基溴化合物；

4）在钯配合物存在的情况下，烯基溴化合物与联硼酸频哪醇酯在溶剂中发生Suzuki-Miyaura反应即得到产物。

步骤1）中，四氢吡喃酮与水合肼的摩尔比为1：（1-20）；优选的，为1：（2-5）。