[发明专利]1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

(二)背景技术

四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。

1978年，文献报道3,6-二苯炔基-六氢-1,2,4,5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅Eremeev,A.V.；Tikhomirova,D.A.；Tyusheva,V.A.；Liepins,F.Khim.Geterotsikl.Soedin,1978,753)，这是1,2,4,5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1,2,4,5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的3,6-双(2'-羟基-5'-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(参阅Rao,G.-W.；Hu,W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(14),3702)、N¹,N⁴-二(间甲基苯基)-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(参阅Rao,G.-W.；Guo,Y.-M.；Hu,W.-X.ChemMedChem,2012,7(6),973)等。当然大多数1,2,4,5-四嗪类化合物并不具有抗肿瘤活性。

(三)发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种具有抗人乳腺癌和人肺癌活性的新型四嗪化合物——1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪。

本发明的第二个目的是提供所述1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

本发明的第三个目的是提供所述1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪在制备预防或治疗人乳腺癌或人肺癌药物中的应用。

下面对本发明采用的技术方案做具体说明。

本发明提供了一种新型四嗪化合物——1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪，其具有下列结构式(Ⅰ)：

本发明还提供了所述的1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅰ)的制备方法，所述制备方法包括：将式(Ⅱ)所示的3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪加入有机溶剂A中，再加入碱性催化剂，0～12℃条件下滴加间甲氧基苯甲酸酐或间甲氧基苯甲酰氯，滴完后室温反应，反应完毕后反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪，所述的碱性催化剂为下列之一：三乙胺、N,N-二甲基苯胺、氢氧化钠、或氢氧化钾；

本发明所述制备1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅰ)的反应如下列反应式(a)所示，反应式(a)是未有文献报道的：

进一步，所述的3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)与碱性催化剂、间甲氧基苯甲酸酐或间甲氧基苯甲酰氯的投料摩尔比为1﹕0.1～3﹕1～4。

进一步，所述有机溶剂A选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、或甲苯。所述有机溶剂A用量以能够溶解3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪、碱性催化剂和间甲氧基苯甲酸酐(或间甲氧基苯甲酰氯)即可。

进一步，反应过程采用TLC跟踪检测(展开剂为体积比为0.5～10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，以确定反应终点，反应时间一般在0.5～10小时。

进一步，所述的分离纯化采用如下步骤：反应液用水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物经重结晶或柱层析得到式(Ⅰ)所示的1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪。

更进一步，重结晶溶剂为下列之一：乙醇、氯仿或丙酮。