[发明专利]基于氯乙酰化交联聚苯乙烯树脂固相合成载体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于氯乙酰化交联聚苯乙烯树脂固相合成载体的方法，属于功能高分子材料技术领域。

背景技术

小分子肽合成是蛋白质和多肽化学中的一个很活跃的领域, 基本合成方法可分为液相合成和固相合成两大类。固相法是 Robert Bruce Merrifield 在 1963 年提出的，现在称之为固相肽合成(SPPS)，是肽化学的一个重大突破。与传统的液相工艺相比，固相法具有很多优势，例如缩短了生产周期，且通常具有较高的得率和纯度。它在许多肽类药物研究的进程中起到重要作用。随着新缩合方法和新型树脂的出现，固相法的整体效率普遍地提高。

在固相合成中，具有优良性能的载体往往是成功的关键，带有各种连接功能基的低交联聚苯乙烯-二乙烯基苯树脂化学性质稳定，溶胀率适度，热稳定性和机械性能较好，是目前国内外最广泛使用的固相载体，而这其中又以Wang树脂的使用较为广泛。

传统的Wang树脂多以聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物（PS）为骨架，通过氯甲基化制得氯甲基化聚苯乙烯树脂（Merridield树脂，PS-CH₂-Cl），再通过与对羟基苯甲醇的反应引入功能基团（Lu GS, et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 3433-3436）。但是目前这样的树脂有以下的缺点：1）合成原料氯甲基化的聚苯乙烯反应中要用到强致癌的氯甲醚为原料（Roland LD, et al, Chemistry. & Industry, 1993, 4(1): 10）；2) 氯甲基化反应中会伴随氯甲基的多取代和二次交联，会影响到树脂的性能（Barrett J, et al, US 3812061, 1997）；3) 在后续和对羟基苯甲醇的反应中，传统的合成方法都要用到甲醇钠，由于甲氧基的强亲核能力，易取代活性氯而发生副反应（Lu GS, et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 3433-3436），进而影响固相载体在后续固相合成反应中的负载率。

本发明方法用氯乙酰基聚苯乙烯树脂（PS-COCH₂-Cl）代替传统的氯甲基化聚苯乙烯树脂可以避免在树脂制备过程使用致癌物质；同时氯乙酰基可以专一地与酚羟基反应，避免了羟甲基与氯乙酰基的副反应；相转移催化剂可以使反应在无机碱的条件下，温和地进行；2-羟基苯甲醇替代传统上用的对羟基苯甲醇，一方面价格上更有优势，另一方面在多肽小分子和载体脱除的反应中所需条件更为温和。

发明内容

目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种基于氯乙酰化交联聚苯乙烯树脂固相合成载体的方法，提供一种固相合成载体；利用该固相合成载体可以更好的合成小分子肽。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种基于氯乙酰化交联聚苯乙烯树脂固相合成载体的方法，其特征在于，包括以下步骤：将PS-COCH₂-Cl在溶剂中溶胀2-3小时后，分别加入2-羟基苯甲醇、无机碱和相转移催化剂，并在40-120℃下反应1-48小时，得到固相合成载体。

所述PS-COCH₂-Cl中“PS”为交联度0.5-2%，粒径为5 μｍ-400 μｍ的聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。

所述PS-COCH₂-Cl的氯乙酰基担载量为0.5-3 mmol/g。

作为优选方案，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者乙醇。

作为优选方案，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

作为优选方案，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基氯化铵或者十二烷基三甲基氯化铵。

作为优选方案，所述2-羟基苯甲醇用量为PS-COCH₂-Cl中Cl含量的1.5-5倍。

作为优选方案，所述无机碱用量为2-羟基苯甲醇用量的1-5倍。

有益效果：本发明具有以下优点：（1）用氯乙酰基聚苯乙烯树脂（PS-COCH₂-Cl）代替传统的氯甲基化聚苯乙烯树脂可以避免在树脂制备过程使用致癌物质；（2）同时氯乙酰基可以专一地与酚羟基反应，避免了羟甲基与氯乙酰基的副反应；相转移催化剂可以使反应在无机碱的条件下，温和地进行；（3）2-羟基苯甲醇替代传统上用的对羟基苯甲醇，一方面价格上更有优势，另一方面在多肽小分子和载体脱除的反应中所需条件更为温和。