[发明专利]1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及卡格列净关键中间体的制备方法，具体地涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法。

背景技术

卡格列净是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。作为合成卡格列净关键中间体的1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，专利文件（公告号为CN101573368B，公告日为2012年06月20日）公开一种结晶型1-(Β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物及其制备方法，在该制备方法的反应过程中用到的甲磺酸会产生副产物甲磺酸烷基酯，而甲磺酸烷基甲酯是一种单功能烷化剂，能引起DNA损伤，也是一种已知的致癌物质。甲磺酸烷基甲酯主要使DNA嘌呤碱基上的O、N甲基化，造成DNA双链断裂、点突变，能在N⁷一脱氧鸟甘酸和N³一脱氧腺甘酸位置上使DNA甲基化。虽然N⁷一脱氧鸟甘酸加合物可能是非毒性和非诱变性的，但是N³一脱氧腺甘酸却是抑制DNA合成的致命损伤并需要活性修复。在合成过程中产生的MMS基因毒性杂质，作为卡格列净的关键中间体，甲磺酸烷基甲酯增加了药物服用对人体危害的风险，并且甲磺酸对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性，吸入后，可因喉及支气管的痉挛、炎症、水肿，化学性肺炎或肺水肿而致死，接触后出现烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐，可致灼伤，增加了生产操作过程的难度，降低了安全系数。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备工艺安全简单、合成过程中不会产生基因毒性杂质的卡格列净关键中间体的1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现，一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）在反应釜中加入四氢呋喃、甲苯和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，N₂气保护，降温至-60～-70℃，滴加正丁基锂溶液，滴加完毕反应0.5～1.5 小时；

步骤（2）控制反应釜的内温在-60～-70℃的条件下，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的甲苯溶液，滴加完毕反应1～3小时；

步骤（3）最后滴加酸的甲醇溶液，滴加完毕后，反应至原料反应完全，停止反应；

步骤（4）用碱溶液调pH为7～8，加入甲苯搅拌，静置，分层，收集有机层，有机层先用饱和食盐水洗涤，再经过浓缩，干燥，获得剩余物；

步骤（5）向所述剩余物中加入甲苯加热溶解，冷却，然后缓慢加入正己烷，正己烷滴加完毕后搅拌20～60分钟，过滤，20～40℃干燥，即得目标产物。

优选的，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述正丁基锂的摩尔比为1:（1~3）；更优选的，2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述正丁基锂的摩尔比为1:（1~2）。

优选的，所述 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:（1~2）；更优选的，所述 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:（1~1.5）。

优选的，步骤（3）中，所述酸的甲醇溶液中的酸选自盐酸、甲酸、乙酸中的至少一种。

优选的，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述酸的摩尔比为1: （1~5）；更优选的，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述酸的摩尔比为1:（1~4）。

优选的，步骤（4）中，所述碱溶液为碳酸氢钠溶液。

优选的，步骤（1）中，滴加完毕反应1小时；步骤（2）中，滴加完毕反应2小时；步骤（5）中，所述搅拌的时间为30分钟，所述干燥的温度为30℃。