[发明专利]一种超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物载体领域，具体地说属于用化学方法合成的一种多孔纳米粒子，其具有荧光成像功能和磁共振成像功能，并具有pH响应性，可同时装载青蒿素抗癌药物和提供二价铁离子用于肿瘤治疗。

背景技术

癌症是人类目前面临的最大疾病威胁之一，化学治疗仍然是肿瘤治疗的主要手段之一，因此，对新的抗肿瘤药物的研究一直是国内外制药业研发的重点。目前临床上广泛使用的抗癌药物仍为人工合成的，这些药物在治疗癌症的同时均有很大的副作用。而天然抗癌药虽然有很长的使用历史，但许多天然产物进入临床试验后因缺乏疗效或毒副作用太大而被淘汰，所以很多年都没有新的天然抗癌药物在临床广泛使用。青蒿素是我国在世界上首先研制成功的一种抗疟新药，它是从我国民间治疗疟疾草药青蒿中分离出来的有过氧基团的倍半萜内酯药物，因为可以安全有效的治疗疟疾，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命，青蒿素的发现者屠呦呦获得2011年的拉斯克奖。青蒿素抗疟作用的分子机理主要是通过Fe裂解青蒿素的过氧桥结构产生大量的自由基。

近年来，有文献报道肿瘤细胞较正常组织细胞含有丰富的铁，青蒿素类化合物可能通过与铁结合产生自由基，藉此途径达到抗肿瘤的作用(Cancer Letters，179卷，151–156页)。但是肿瘤细胞中的铁含量与红细胞中相比仍然比较低。红细胞中的血红蛋白含有大量的铁，是人体中铁含量最丰富的细胞，其它细胞中铁的含量由其表面转铁蛋白受体数目决定，下表显示出不同细胞表面转铁蛋白受体的数目：

因为正常细胞与肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的含量相差不大，因此要提高青蒿素的抗癌效率就必须额外引入铁。虽然有文献报道青蒿素能够治疗多种癌症，但这些结果均是将青蒿素与含铁物质与癌细胞共同培养或是先将癌细胞进行处理使其含有大量铁后再与青蒿素培养得到的(Free Radical Biology&Medicine,37卷,998–1009页)。此外，由于青蒿素不溶于水，在聚氧乙烯蓖麻油等常用药物溶剂中溶解度也不大，导致其生物利用度很低，严重影响了其药效的发挥。

发明内容

为了使青蒿素充分发挥其抗肿瘤作用，并作为一种天然抗癌药物在临床上得到广泛应用，本发明要解决的技术问题在于提供一种超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体，能够将青蒿素输送到肿瘤病灶，并利用肿瘤细胞处于酸性的微环境，同时细胞内的溶酶体和核内体的pH在3.8-5.0之间的条件，让超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体在细胞内环境下释放二价铁离子，二价铁离子裂解青蒿素中的过氧桥产生自由基，破坏肿瘤细胞的蛋白质、DNA、细胞膜，进而最终杀死肿瘤细胞。同时利用荧光成像和磁共振成像检测治疗效果。

为了解决本发明提出的上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一种超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体，为多孔二氧化硅包覆的表面沉积有银颗粒的无多孔碳包覆的四氧化三铁纳米粒子,包括：

超顺磁四氧化三铁纳米粒子，所述超顺磁四氧化三铁纳米粒子由尺寸小于10nm的四氧化三铁纳米晶粒聚合而成，在酸性条件下能释放二价铁离子；

包覆在所述超顺磁四氧化三铁纳米粒子表面的碳层，所述碳层为无定形碳，在碱性条件下可分解；

包覆在所述碳层表面的银纳米粒子；

包覆在所述银纳米粒子表面的二氧化硅层，所述二氧化硅层为多孔结构。

与现有技术相比，本发明提供的超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体能够装载天然药物青蒿素，克服了青蒿素水溶性差的缺点，能够将更多的青蒿素通过静脉注射的方法运送到肿瘤病灶部位；当装载有青蒿素的超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体到达肿瘤部位后，由于肿瘤细胞处于酸性的微环境，超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体在细胞内环境下释放二价铁离子，二价铁离子裂解青蒿素中的过氧桥产生自由基，破坏肿瘤细胞的蛋白质、DNA、细胞膜，进而最终杀死肿瘤细胞，大程度的提高了青蒿素的抗癌疗效。

本发明还提供了一种超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体的制备方法：

a)将碳包覆的四氧化三铁纳米粒子分散在NN二甲基甲酰胺溶液中，在70℃条件下，加入葡萄糖溶液，搅拌1h后，每隔30min逐滴加入硝酸银溶液，搅拌8h，然后冷却到室温，即得到表面沉积有银颗粒的碳包覆的四氧化三铁纳米粒子。