[发明专利]一类LSD1抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及新型LSD1抑制剂以及在药物中的应用，特别是在制备抗LSD1抑制剂药物和治疗肿瘤、病毒感染、血液性疾病等药物中的应用，所述LSD1抑制剂的化学结构式如下：化合物I:其中的苯环2位碳和溴原子连接，4，5，3′，4′位碳与羟基相连。化学名称中文为：(3′，4′‑二羟基‑苯基)‑(2‑溴‑4,5‑二羟基‑苯基)‑甲酮；英文为：(3′,4′‑dihydroxyphenyl)‑(2‑bromo‑4,5‑dihydroxyphenyl)methanone。化合物II:其中的苯环2,2′位碳和溴原子连接，4，5，4′，5′位碳与羟基相连。化学名称中文为：(2′‑溴‑4′，5′‑二羟基苯基)‑(2‑溴‑4,5‑二羟基苯基)‑甲酮；英文为：(2′‑bromo‑4′，5′‑dihydroxyphenyl)‑(2‑bromo‑4,5‑dihydroxyphenyl)methanone。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体地说是两种新型LSD1抑制剂(3′，4′-二羟基-苯基)-(2-溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮(I)和(2′-溴-4′，5′-二羟基苯基)-(2-溴-4,5-二羟基苯基)-甲酮(II)及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物作为LSD1抑制剂可以用于预防和/或治疗与组蛋白去甲基酶LSD1的活动相关的疾病和症状，特别是与反常基因转录、细胞分化和增殖等相关的疾病，例如肿瘤、病毒感染和血液性等疾病。

背景技术

恶性肿瘤严重影响人们的身体健康，现已成为导致人类死亡的第二大病因，仅次于心脑血管疾病。据世卫组织统计，全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，每年全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重，癌症发病率正在逐年提高，呈多发态势，世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，死亡人数也将由每年600万增加至1000万。2012年，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％，癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人民群众的身体健康，给病人和病人家庭带来经济损失，而且还会给国家和社会造成沉重的负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine specific demethylase1,LSD1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide，FAD)依赖性胺氧化酶。LSD1又名KIAA0601、KDM1、AOF2、BHC110、p110b和NPAO，于2004年被首次发现[Shi Y,et al.Cell,2004,119(7):941.]。LSD1结构中，有一个N端的SWIRM(Swi3p、Rsc8p and Moira)结构域，一个Tower结构域和一个C端的胺氧化酶结构[Aravind L,Iyer L M.Genome Biol，3,2002,RESEARCH0039.]。LSD1属于胺氧化酶家族成员，它依赖FAD催化氧化反应产生一个甲醛和一个去甲基化的赖氨酸残基以去除甲基基团，能够特异性脱去单甲基化和二甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和H3K9位点上的甲基基团。LSD1通过调节激活或抑制的染色质结构域从而调控基因的表达，细胞的增殖与分化，维持机体的稳定，在细胞周期、凋亡等生命过程中发挥重要作用。LSD1不但处于基因表达调控网络的中心，而且还能调节某些蛋白质的生物学活性。目前,已经确认的LSD1所调控的靶标大部分为各种转录因子(REST、Gfi-1、Gfi-1b、ZEB1、PIT1、ERα和AR等[Forneris F,et al.Trends Biochem Sci,2008,33(4):181.]。LSD1还可以和P53相互作用，通过使P53的去甲基化(可以移除K37O上的一甲基和二甲基)来抑制P53调节的转录活性和由P53起始的细胞凋亡。LSD1在多种肿瘤细胞中高表达，包括前列腺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和结肠癌等。LSD1通过影响细胞增殖与分化中所必需因子的表达来调控肿瘤的发生与发展，其失平衡则导致肿瘤的发生。