[发明专利]造影剂

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年7月4日；申请号：200880024347.2(PCT/NO2008/000255)；发明名称：“造影剂”。

技术领域

本发明涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中这类化合物是含碘化合物。更准确地讲，所述含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的化合物。

本发明还涉及这类诊断组合物作为造影剂在诊断成像、特别在X射线成像中的用途以及含有这类化合物的造影剂。

背景技术

所有的诊断成像都基于体内不同结构的不同信号水平。因此在X射线成像中，例如对于在影像中可观察到的指定身体结构，由所述结构引起的X射线衰减必须与由环境组织引起的X射线衰减不同。身体结构及其环境的信号差异常常称为对比度，在致力于提高诊断成像对比度的方法方面已进行了大量努力，由于身体结构及其环境的对比度越大，影像的质量就越高，对于医生进行诊断的价值也就越大。而且，对比度越大，成像方法中可显现的身体结构就越小，也就是说增加对比度可提高空间分辨率。

影像的诊断品质极大地依赖于成像方法的固有噪声水平，对比度水平与噪声水平之比因此可被视为代表了诊断影像的有效诊断品质因子。

实现这一诊断品质因子的改进长期以来一直是而且目前仍然是一个重要的目标。在X射线、磁共振成像(MRI)和超声等技术中，一种改进诊断品质的方法是将配制成造影剂的对比度增强物质引入需要成像的身体部位。

因此，在X射线检查中，早期造影剂的实例是不溶性无机钡盐，它在所分布的身体部位加大X射线衰减。最近50多年来，在X射线造影剂领域占主导地位的是可溶性含碘化合物。含有碘化造影剂的市售造影剂通常分为离子单体例如泛影酸盐(例如以Gastrografen^TM的商品名销售)、离子二聚体例如碘克沙酸盐(例如以Hexabrix^TM的商品名销售)、非离子单体例如碘海醇(例如以Omnipaque^TM的商品名销售)、碘匹帕醇(例如以Isovue^TM的商品名销售)、碘美普尔(例如以Iomeron^TM的商品名销售)和非离子二聚体碘克沙醇(以Visipaque^TM的商品名销售)。

商业上最广泛使用的非离子X射线造影剂(例如上述造影剂)被视为安全的。美国每年超过2,000万次的X射线检查使用含有碘化造影剂的造影剂，不良反应率被视为可接受的。然而，由于提高对比度的X射线检查将需要给予总量高达约200ml的造影剂，因此仍然需要提供改良的造影剂。

造影剂的使用很大程度上受其毒性、诊断功效、对接受造影剂的受治疗者可能造成的不良反应及生产、贮存和给药容易程度的控制。由于这类造影剂常规用于诊断目的而不是达到直接的治疗效果，因此一般最好是提供对细胞或身体的各种生物学机制产生尽可能少影响的造影剂，因为这可导致较低的毒性和较小的不良临床效应。造影剂的毒性和不良生物效应是由制剂介质(例如溶剂或载体)以及造影剂本身及其组成成分(例如离子造影剂的离子)造成的，也可能由其代谢物造成。

造影剂毒性的主要原因为造影剂的化学毒性、造影剂的重量摩尔渗透压浓度和造影剂的离子组分或离子缺乏。

碘化造影剂的特性最好是化合物本身的毒性低(化学毒性)、化合物溶于其中的造影剂的粘度低、造影剂的重量摩尔渗透压浓度低、以及碘含量高(常常用配成用于给药的每毫升造影剂的碘毫克数来表示)。碘化造影剂还必须完全可溶于制剂介质(通常为含水介质)中，并在贮存期间保持为溶液。

市售产品特别是非离子化合物的重量摩尔渗透压浓度对于含有二聚体和非离子单体的大多数造影剂介质而言是可接受的，不过仍有改进空间。例如，在冠状血管造影术中，将推注剂量的造影剂注射到循环系统引起了严重的副作用。在这种方法中，造影剂而不是血液在短时间内流过循环系统，造影剂与造影剂替换的血液的化学性质和生理化学性质的差异可引起不良副反应，例如心律失常、QT延长和心脏收缩力减弱。这些作用尤见于离子造影剂，其中渗透压性毒性与注入的造影剂的高渗性有关。特别理想的是与体液等渗或略低渗的造影剂。低渗造影剂的肾毒性低，这是特别理想的。重量摩尔渗透压浓度与每容积单位配制后的造影剂中的颗粒数呈函数关系。