[发明专利]替莫西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种替莫西林钠的制备方法。

技术背景

替莫西林钠(Temocillin Sodium，商品名为Temopen，CAS登记号61545-06-0)化学名称：（2S, 5R, 6S）-6-[（羧基-3-噻吩乙酰基）氨基]-6-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐，其化学结构式如下：

替莫西林钠是Beecham制药公司(现合并为SmithKline Beecham制药公司)研发的一种新型长效耐β-内酰胺酶的青霉素类抗生素，1984年最早在德国上市。替莫西林钠作为半合成广谱抗生素，口服不吸收；对β-内酰胺酶稳定，对革兰氏阴性菌敏感，对肠球菌、溶血性链球菌等活性较高、但对铜绿假单胞菌活性差，用于治疗敏感菌所致尿路、皮肤和软组织感染等。

替莫西林钠作为一种β-内酰胺类抗生素，是第一种6位甲氧基青霉素，现有制备路线都是围绕着其6位甲氧基的构架为中心展开，现有技术条件下的制备方法分为以下几个方法。

专利GB1538052公开的制备路线，以6-氨基青霉素烷酸苄酯为原料，通过将 6-β位氨基转化为异氰基后，在 6-α位引入甲硫基，然后在 HgCl₂ 的作用下，6-α位由甲氧基取代，再通过与侧链苄基保护的3-噻吩丙二酸单酰氯酰化和氢化脱苄基制得替莫西林钠。这条工艺路线长，收率低，用到五氯化磷、光气、氯化汞等有毒试剂，最后一步采用钯碳氢化还原脱除保护基，不利于工业化放大生产。

 专利GB 1578748公开的制备替莫西林钠的路线，以对甲基苄基或对硝基苄基保护替卡西林为原料，用五氯化磷处理后，侧链转化为稳定的乙烯酮亚胺结构，然后经氯气加成和甲醇锂处理，在 6-α位引入甲氧基，再经氢化还原制得替莫西林钠。同第一条路线一样。步骤较长，所用原料替卡西林二苄酯不是常见的市售品。

中国药科大学李淼、周湘等（青霉素类抗生素替莫西林二钠的合成，中国新药杂志2010年第19卷第22期）提出了一条制备替莫西林钠的路线，以替卡西林钠为原料，经酯化保护后，低温下与次氯酸叔丁酯和强碱反应，在6位成功引入甲氧基，再氢化脱去苄基保护，得到替莫西林钠。所述路线较长，其中保护与脱保护增加了生产难度、减少了收率。

 替莫西林钠作为一种长效青霉素类抗生素，其使用量比较大，原材料的价格与路线都关系着替莫西林钠的生产成本的控制，因此，有必要选择一种简便制备方法，缩短工艺路线，来降低产品的成本，提高经济效益。

发明内容

本发明的目是针对现有技术的不足，提供一种安全的，低成本的，适合工业化生产的替莫西林钠的制备方法。

本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：

一种替莫西林钠的制备方法，其特征在于：用替卡西林钠为起始原料与卤代试剂在甲氧基碱条件下反应，淬灭、后处理、冻干得到替莫西林钠。  

优选的，所述的替莫西林钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）替卡西林钠加入溶剂A搅拌溶解，即得替卡西林钠溶液；

（2）将甲氧基碱与溶剂B、投入干燥的反应瓶中，冷却到-30℃～-60℃，滴加上述替卡西林钠溶液与卤代试剂的混合液，滴毕于-30℃～-60℃反应2～5小时，淬灭、后处理、冻干得到替莫西林钠；其中化合物替莫西林钠的收率50%～65%，纯度大于95%。

其合成路线如下：

 进一步优选的，步骤（1）中，所述的溶剂A为甲醇与二甲基亚砜、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种或任意两种的混合液。

进一步优选的，步骤（2）中所述的溶剂B为甲醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或任意两种的混合液；所述甲氧基碱为碱金属或碱土金属的甲醇盐；所述卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯中的一种或任意两种混合物。

进一步优选的，其特征在于：步骤（1）中，所述的替卡西林钠为替卡西林单钠或替卡西林二钠；所述的替卡西林钠与溶剂A的质量/体积比为1：（1～3）g/ml。

进一步优选的，步骤（2）中，所述的替卡西林钠与甲氧基碱的摩尔比为1: （1～3），所述的替卡西林钠与卤代试剂的摩尔比为1: （1～3）。