[发明专利]高车前素在制备儿茶酚药物增效剂中的应用及包含高车前素的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及高车前素在制备儿茶酚药物增效剂中的应用，其可提高儿茶酚药物的口服生物利用度及体内持效时间，同时还具有良好的安全性。此外，还涉及一种包含所述高车前素的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

儿茶酚类化合物是一类具有邻二羟基结构的化合物，广泛存在于动植物体内。多巴胺、肾上腺素、异丙肾上腺素等神经递质类化合物，儿茶素、茶多酚、瑞香素、秦皮素、丹参素、原儿茶醛、黄芩素等天然产物均具有儿茶酚结构。儿茶酚化合物具有显著的抗炎、抗氧化、神经保护及抗肿瘤等活性，但该类化合物的代谢稳定性极差，在人体内易被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)、磺酸化转移酶、葡萄糖醛酸转移酶等II相代谢酶快速代谢清除。例如，帕金森症治疗药物左旋多巴(L-dopa)是一个典型的儿茶酚类药物，其口服吸收后可在外周组织被脱酸酶及COMT酶快速代谢导致其入脑量不到给药量的1％，因而单独使用时几乎没有药效。因此，临床上L-dopa使用时需与外周脱羧酶抑制剂和COMT酶抑制剂联合使用方可增加L-dopa的血药浓度，进而提升其治疗效果。儿茶酚甲基化转移酶(COMT)是一种镁离子依赖型的酶，其以SAM作为甲基供体催化儿茶酚类底物的甲基化，生成O-甲基化儿茶酚和S-腺苷-L-高半胱氨酸(Guldberg and Marsden1975)。COMT酶的底物包括一系列的儿茶酚类化合物，其在机体的主要生理作用是代谢清除活性或毒性的儿茶酚。COMT酶介导的甲基化是左旋多巴(L-dopa)、多巴胺、肾上腺素、异丙肾上腺素等神经递质类药物，以及儿茶素、瑞香素、秦皮素、丹参素、原儿茶醛、黄芩素等天然活性物质的主要代谢途径。国内外大量研究已证实将COMT酶抑制剂与上述儿茶酚类药物联用确能显著增强儿茶酚类药物的血药浓度并延长其体内驻留时间，进而提升其疗效(Pharmacol Rev.1999；51:593-628)。尤其将L-dopa与COMT抑制剂如托卡朋，恩他卡朋合用已成为目前临床治疗帕金森症的金标准。然而，目前已上市的COMT酶抑制剂如托卡朋、恩托卡朋存在体内的抑制活性偏低、代谢半衰期短、连续使用易引发肝、肾毒性等诸多缺陷，在临床上的应用也受到多种限制。此外，帕金森症患者则需要频繁用药，长期使用托卡朋、恩托卡朋等现有COMT酶抑制剂后会引发严重的不良反应(Neurology2004；62:39-46)。因此开发新型安全高效的COMT抑制剂作为儿茶酚类药物的增效剂一直是国内外新药研发的一大热点。

专利CN101433545A和CN102755312A公开了黄酮作为新型帕金森症治疗药物的应用，表明黄酮类化合物可用于帕金森症的预防与治疗，其具有高安全性、高活性等优点。然而，上述专利中提到的黄酮多酚类化合物均具有溶解度差、体内代谢快、成药性差等缺陷。因此，寻找安全、有效、且具有良好的口服成药性及适宜的药代行为的COMT酶抑制剂对于帕金森症的治疗至关重要。

高车前素，又名粗毛豚草素，结构式为4’,5,7-三羟基-6-甲氧基黄酮，结构如式1，其不仅属于非儿茶酚类黄酮化合物，还在B环含有亲水基团。目前，尚未有关于高车前素作为儿茶酚类化合物增效剂应用的报道。

发明内容

针对当前COMT抑制剂研发中存在的诸多问题，本发明的目的之一在于提供高车前素在制备儿茶酚药物增效剂中的应用。所述高车前素属于非儿茶酚类黄酮化合物，其克服了目前药用黄酮化合物的溶解度差、体内代谢快等缺陷，其可采用95％乙醇提取结合柱分离等手段从植物毛莲蒿中高效获取，省去了繁琐的合成步骤，大幅度节约成本并显示出了良好的儿茶酚类药物增效活性。

本发明针对已有COMT酶抑制剂存在的多种缺陷如体内抑制活性偏低、连续使用易引发肝、肾毒性等，以及黄酮类化合物普遍具有的溶解度差、体内代谢快等缺陷，在前期工作的基础上，通过系列化合物的筛选与结构-药效、结构-安全性、结构-ADME属性的多维属性评估和优化，发现天然产物高车前素可作为新型儿茶酚甲基化转移酶强效抑制剂使用，该类抑制剂可强效抑制儿茶酚甲基化转移酶，进而减缓儿茶酚类药物的体内代谢、提高其血药浓度及持效时间，其抑制儿茶酚甲基化转移酶的EC₅₀值低于30纳摩，具有安全、高效、成药性好等特征，是优异的儿茶酚药物的增效剂。