[发明专利]用于制备suvorexant的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，提供了一种suvorexant合成工艺及用于制备suvorexant的新化合物式I、II、III及其立体异构体或其盐以及式I、II、III的制备方法。 

背景技术

失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15％已经确诊患了失眠症。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对它的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其他疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。 

目前，治疗失眠的镇静催眠药有以下几类：抗抑郁类镇静剂、苯二氮卓类镇静催眠药(BZD)、新型非苯二氮卓类镇静催眠药(NBZD)，以及褪黑素受体抑制剂(MRA)。近些年来，随着人们对睡眠控制的生物学基础了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。食欲素系统在各种物种间都得到了完整的继承，并且与睡眠-觉醒状态有着错综复杂的联系,基因学研究表明食欲素受体拮抗剂可以用于治疗失眠以及扰乱睡眠-觉醒生理节奏的疾病 

食欲素是负责调节中枢觉醒及回馈系统的关键神经肽，包括在下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素A(OX-A，一种33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一种28氨基酸肽)。食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素A的亲和力比食欲素B要强1到2的数量级，OX2R则对两种食欲素的亲和力相当。 

Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成III期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。Suvorexant有望成为第一个治疗失眠的食欲素受体拮抗剂的上市药物。 

以下文献报道了该化合物的合成路线： 

(1)US2008/132490报道的合成路线如下： 

(2)Org.Process Res.Dev.2011,15,367–375报道的合成路线如下： 

上述两条路线存在以下缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，在使用时不易操作；最后到suvorexant的制备过程中，需要手性拆分，不利于工业大生产，而且收率较低。 

(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362–8371报道的合成路线如下： 

该路线缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，使用时不易操作；另外还使用了重金属催化剂，成本较高，而且对环境不友好。 

(4)Org.Lett.,Vol.14,No.13,2012,3458-3461报道的合成路线如下： 

该路线缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性。；另外使用生物催化，成本较高。 

(5)Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,11511–11515报道的合成路线如下： 

该路线缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性。使用了含量极少重金属催化剂，成本较高，而且对环境不友好；得到的suvorexant是消旋型产物，需拆分，不利于工业大生产，且收率较低。 

从上述文献可看，suvorexant的合成中都使用了剧毒化合物甲基乙烯基酮来构建二氮杂环庚烷的骨架，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性。吸入后可因喉部及支气管的痉挛、水肿，炎症，化学性肺炎，肺水肿而致死，接触后可引起烧灼感、咳嗽、哮喘、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。吸入、口服或经皮吸收后，严重中毒者均可能死亡，在使用时不易操作；此后再经手性拆分或手性催化得到suvorexant，不利于工业大生产，且收率较低。 

发明内容：

本发明涉及用于制备suvorexant的三种新化合物式I、II、III及其立体异构体或其盐，及其式I、II、III的制备方法。 

本发明还涉及一种用于制备suvorexant方法。