[发明专利]美国癌症数据库化合物在抗艾滋病毒1型蛋白酶活性上的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及美国癌症数据库(NCI)化合物在抗艾滋病毒1蛋白酶(HIV-1 Protease)活性上的新用途。

背景技术

艾滋病极大威胁着人类健康，全球现有200多万年龄在10岁和19岁之间的青少年携带艾滋病病毒，由于缺乏有效的、可接受的支持服务，使青少年群体报告发生的与艾滋病相关的死亡数上升了50％，而且HIV具有高变异性，其耐药性和药物毒副作用等问题日趋严重，抗艾滋病研究在当今生命科学领域具有重大意义。

人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶是HIV-1基因组复制过程中的关键酶之一，因此成为抗HIV-1药物研究的重要靶点。HIV-1蛋白酶作用于未成熟多聚蛋白的gag和gag-pol位点从而将多蛋白加工形成具有侵染性的病毒核心的结构蛋白等成熟蛋白，是病毒成熟过程中所必需的结构和功能蛋白，在病毒生命周期中起关键的作用。HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)作用于HIV病毒蛋白酶，使HIV病毒在被感染的细胞中无法生成成熟的具有感染性的病毒颗粒，因而成为AIDS患者中的抗病毒治疗的有希望的治疗目标。

艾滋病毒1蛋白酶(HIV-1Protease)属于逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶(retroviral aspartyl protease)家属成员之一。分子量为10～12KD，由两条均含有99个氨基酸的肽链组成的C2同源二聚体，其活性中心由位于对称亚基间空腔底物两个天冬氨酸催化残基(Asp25/Asp25’)和结合腔顶部的相互靠近的两个柔性挡板上的异亮氨酸残基(Ile50/Ile50’)组成。没有底物与HIV-1蛋白酶结合时，HIV-1蛋白酶是动态的，两个柔性挡板是开放的。当底物与HIV-1蛋白酶结合后，两个柔性挡板闭合，Ile50/Ile50’残基与底物通过水分子介导或直接形成氢键结合。

HIV-1蛋白酶抑制剂(PIs)是治疗感染有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的有效的抗逆转录病毒药。经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的HIV-1蛋白酶抑制剂有9种，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、胺普那韦、罗匹那韦、阿扎那韦、替拉那韦和达芦那韦。HIV-1蛋白酶抑制剂是目前所报道的最有效的抗AIDS药物，也是高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的主要成分。临床上抗HIV-1蛋白酶药物(除替拉那韦外)多以HIV-1PR切割HIV前提蛋白上的位点序列为蓝本，根据过渡态模拟概念而被开发，并含有作为模拟HIV-1蛋白酶底物过渡态的核心支架的多种不可裂解的二肽等排体，设计并合成一系列个别位点突变的拟肽类分子，拟肽类分子可与HIV-1 PR结合，但不被蛋白酶水解，从而产生竞争性抑制作用。

但HIV-1蛋白酶易突变而出现耐药和交叉耐药性问题，是抗病毒治疗失败的主要因素。通常，在药物存在下，靶蛋白中的突变使蛋白保留原有的功能时，就会出现耐药性，当蛋白酶抑制剂存在的情况下，HIV-1蛋白酶至少在9个不同位置上裂解Gal和Pol多肽，使病毒突变从而出现耐药性。在接受治疗的HIV患者中耐药病毒突变体的相对快速的出现可归因于病毒的高速复制，以及HIV逆转录酶的失真导致的高度的内在突变速度。因此发展抗HIV-1蛋白酶耐药株的新型蛋白酶抑制剂，对目前的蛋白酶耐药性HIV-1毒株更有活性的药物成为抗艾滋病药物研究的主要方向。

NSC111887化合物((5S，8S，11S)-8-benzyl-5-(hydroxymethyl)-11-isobutyl-3，6，9-trioxo-1-phenyl-2-oxa-4，7，10-triazadodecan-12-oate)来自于美国癌症数据库(National Cancer Institute)，编号NSC111887化合物目前被用来体内抗肿瘤活性筛选，其中用于筛选的肿瘤模型包括rad50strain、mec2-1strain、sgs1 mgt1 strain、cln2 rad14 strain、bub3 strain、mlh1 rad18 strain和L1210白血病(B6D2F1(BDF1)老鼠)。并且Pubchem实验数据证实NSC111887化合物对上述几种癌症均无活性抑制作用。本发明通过整合现有抗HIV-1蛋白酶药物和抑制剂数据、计算模型和体外化合物筛选，首次发现NSC111887具有抑制HIV-1蛋白酶活性作用，半抑制浓度IC50为62μM。