[发明专利]一种卡马西平口服胶囊及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种治疗癫痫的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种卡马西平口服胶囊及其制备方法。

发明背景

卡马西平具有抗惊厥和三叉神经痛的药理作用，在临床上用于：1、癫痫，对复杂部分性发作，继发性癫痫最有效，对原发性大发作，单纯部分发作和混合型癫痫也有效；2、缓解三叉神经痛和舌咽神经痛，预防或治疗双向性躁狂抑郁症，中枢性部分性尿崩症。

癫痫是最常见的中枢神经系统疾患之一，发病率甚至高于早老性痴呆，且可在任何时间发作。在美国，罹患癫痫者约有230万例，估计每年新增6.1万例。我国报道的癫痫发病率约为人口的25.3/10万，并且每年新增近30万例，因此癫痫病在我国也是一种常见病、多发病。卡马西平对于复杂性症状(精神运动性，颞叶)的部分性癫痫发作、全身性强直性阵挛性癫痫发作以及上述的混合型癫痫发作具有很好的疗效。为了适应卡马西平的临床需要，除了片剂和胶囊常规剂型外，研究人员结合癫痫病发病的特点，开发了口腔速崩片、咀嚼片、咀嚼分散片(chewable dispersible tablets)、肠溶软胶囊以及缓、控释制剂。美国Novartis pharmaceuticals公司开发了卡马西平缓释片，规格：100mg、200mg、400mg；专利号为5284662，过期为02/08/11，但未在我国申请专利，国内SFDA也批准了数家研制的卡马西平制剂，规格为200mg。

研究者在发表于11月的《神经病学》(NeurOlOgy2006；67:1872-1875.)杂志上的一项研究结果支持卡马西平单药治疗早期癫痫症和单次发作的有效性。Marson博士及其同事评估了卡马西平治疗早期癫痫症和单次发作的功效。至少有1次自发性癫痫发作患者被随机分配接受即刻或延期治疗。在次级分析中，对立即开始卡马西平治疗和延期治疗的患者进行了比较。结果包括从随机化至首次发作，从发作至1年缓解和从发作至2年缓解的时间。

在主要分析队列中，406例受试者被随机分配接受卡马西平。在这些患者中，210例被指定接受即刻治疗，196例接受延期治疗。

主要分析和次级分析都显示，卡马西平对至首次发作的时间以及至1和2年缓解的时间都有显著影响。

Marson博士的研究组总结说，MESS数据为卡马西平单药治疗癫痫提供了支持性证据。

卡马西平目前已在多个国家和地区上市，上市剂型有口服片剂等，其中胶囊剂由于服用和携带方便而被广泛使用。

药物混粉具有良好的流动性对于胶囊的制备是非常有利的，虽然也有专门用于填充粉末的胶囊机，但是这类胶囊机往往结构庞大复杂，操作不便，生产效率低并且价格昂贵。为改善混粉流动性，常用的方法是将混粉预先经过制粒处理形成较大的颗粒。常用的制粒方法有湿法制粒和干法制粒，湿法制粒必须经过溶剂制粒并且加热干燥的过程，适用于那些对湿热不敏感的活性物质，而干法制粒适用于物料压缩性较好的混粉。卡马西平可压性较差，也使得干法制粒难以达到形成颗粒改善流动性目的。

因此，有必要提供一种简便的，能改善药物混粉流动性的方法。

发明内容

本发明提供了一种含有卡马西平颗粒的固体口服胶囊，该固体口服胶囊由卡马西平颗粒、滑石粉和药学上可接受的载体混合制备而成，质量稳定，溶出度好，生物利用度高。

卡马西平原料流动性较差，这导致卡马西平和药物辅料制得的混粉流动性较差，不适用于直接填充胶囊，卡马西平另外一个缺点是存在较差的可压性，这使得通过干法制粒来改善卡马西平混粉的流动性的方式难以实现。为改善混粉流动性，还可以通过加入适量的滑石粉作为助流剂来改善流动性，但是本发明人惊奇的发现并非所有粒径的滑石粉都可以有效改善卡马西平混粉的流动性，当滑石粉过细时，对卡马西平混粉的流动性几乎没有改善作用，而当滑石粉过粗时，则易导致卡马西平混合各成分间发生分层现象。本发明人经过大量实验仔细研究惊奇的发现中值粒径为5μm～35μm的滑石粉可以有效适用卡马西平混粉直接灌胶囊的制备，该混合物直接填充胶囊，即可得到含量均一稳定的固体胶囊。

一方面，本发明提供一种一种卡马西平胶囊，含有中值粒径在100μm～500μm卡马西平晶体颗粒、中值粒径5μm～35μm的滑石粉和药学上可接受的载体。

在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平胶囊，其中，所述滑石粉中值粒径为15μm～25μm。

在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平胶囊，其中，所述滑石粉占胶囊内容物重量的1％～25％。