[发明专利]一种氘代达比加群的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于稳定同位素标记的药物制备技术领域，具体涉及一种氘代达比加群的制备方法。

背景技术

达比加群于2008年4月获欧盟药物管理机构（EuropeanMedicinesAgency）批准上市；美国食品及药物管理局（FDA）于2010年10月核准达比加群用于非瓣膜性心房颤动引起的中风。达比加群以其前驱药“达比加群酯”的形态经口服进入人体。达比加群酯由德国药厂(BoehringerIngelheim)研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，中国大陆的中文商品名称则是“泰华全”。达比加群结构式为:

达比加群H3是C一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，被誉为近六十年来防中风的最佳药物。在药物分类学O上，O达比加CH3群属H于直接凝N血H酶抑制剂，目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥N的作用N，部分病例NH显示，它可以取代华法林成为口服抗凝血药（薄血药）的首选N药物N，O原因是“N达比加群”比O旧O式薄血药“华法林”（warfarin）及抗血小板药物更有效减低中风，药效不但不易受食物或药物的影响，亦不需经常验血监察凝血指数(INR)，提供可预测而稳定的抗Da凝bi血gat效ran果e，tex令ila预te防中风疗效及病人生活更为理想。

稳定同位素标记的达比加群-d4可以很C好H3的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解达比加群在人体内的代谢过程和所产生的代谢产物，而关于稳定同位素标记的达比加群-d4化合物的合成目前尚未发现报道。

发明内容

发明目的：发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，收率高，可实现工业化生产的氘代达比加群的制备方法。

技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4，即化合物Ⅰ在还原剂作用下，室温反应生成中间产物Ⅱ；

(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ悬浮于重水中，加入α卤代酸，在碱性条件下反应，生成中间产物Ⅲ；

(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ，在缩合剂作用下，反应得到中间产物Ⅴ；

(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅴ在冰醋酸中进行脱水关环反应得到中间产物Ⅵ；

(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅵ溶解在醇类有机溶剂中，在氯化氢气体催化下，发生加成反应得到中间产物Ⅶ；

(6)取步骤(5)得到的中间产物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨气，反应得到中间产物Ⅷ；

(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ，在碱性条件下水解酯基，得到氘代达比加群Ⅸ.

作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(1)所述还原剂优选为为氯亚锡，反应溶剂为浓度35%的氘代盐酸；

并且所述的4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:1～10，作为特别优选方案，4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:4.5。

作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法,步骤(2)所述的α卤代酸为溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中间产物Ⅱ与α卤代酸的摩尔用量比为1:1.5～6。特别优选摩尔用量比为1：4.5；

并且所用的碱为碱金属的氢氧化合物，碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。特别优选碳酸氢钠或者碳酸钾。

作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法,步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或N,N’-羰基二咪唑（CDI）。特别优选EDCI作为缩合剂，反应效率最高。

并且中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔用量比为1：4，特别优选的摩尔用量比为1：1.05～1.2。

作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(4)所述的脱水关环反应温度为50～120℃。特别优选温度为110℃。

作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(5)所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇溶剂。

作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(7)反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或者它们的混合溶剂。