[发明专利]一种合成利伐沙班的方法

权利要求书

1.一种合成利伐沙班的方法，包括以下步骤：

1)由式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮与式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐通过关环反应制得式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮：

其中，X为卤素；M为镁或锌；

2)式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮脱去氨基保护基制得式VIII化合物4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐：

3)式VIII化合物与2-氯甲酰-5-氯噻吩反应制得式I所示的利伐沙班：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，X为氯或溴。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应温度为-25℃至25℃。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应温度为-10℃至5℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应时间为1～10小时。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应时间为3～8小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和/或甲苯。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述关环反应中式III化合物与式VI化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。

9.根据权利要求1～8任一所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮是由式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲醛反应制得：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲醛的摩尔比为1∶(1～5)。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲醛的摩尔比为1∶(1.5～2.5)。

12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应温度为10℃到40℃。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应温度为20℃到30℃。

14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应时间为1～8小时。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应时间为2～5小时。

16.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和/或乙醇。

17.根据权利要求1～8任一所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐是将式V化合物(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属M发生自由基反应制得的：

其中，X代表卤素；M为镁或锌。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，所述非质子性溶剂是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃。

19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，所述引发剂是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷。

20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与引发剂的摩尔比为(40～80):1。